FLT3基因及其与白血病的关系 1FLT3的结构与表达人FLT3基因位于染色体13q12上，全长约100kb，共包含24个外显子其结构由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成，胞外区有5个免疫球蛋白样功能区，跨膜区有不连续的激酶作用位点，胞内区为氨基酸激酶催化域正常情况下FLT3表达于肝、脾、淋巴结、胸腺、性腺、脑等各种组织FLT3表达于多种人和鼠髓系及B淋系细胞株在骨髓中，FLT3表达限于CD34+干/祖细胞小鼠骨髓移植实验显示缺乏FLT3干细胞重建T淋系及髓系的功能降低,说明FLT3在多能干细胞发生分化过程中起重要作用FLT3配体（FLT3ligand,FL）为Ⅰ型跨膜蛋白,并可自膜释出成为可溶性同二聚体蛋白,表达于骨髓造血微环境组织,以及髓系、B淋系、T淋系造血细胞FLT3与FL在造血干/祖细胞的增殖和分化中起重要的调节作用当FL与FLT3的细胞外结构域结合时,FLT3二聚体化,使激酶结构域的活化环(activationloop,Aloop)构象发生改变,酪氨酸残基磷酸化,从而与多种胞浆蛋白作用，介导一系列细胞内信号传导，导致细胞增殖和活化。
2FLT3基因突变与白血病的关系正常情况下，FLT3的表达只限于CD34+细胞，而AML和ALL细胞中FLT3的表达与CD34表达并不同步，说明其为异常表达StirewaltDL等[1]研究表明,FLT3基因发生突变,有可能破坏正常血细胞的增殖分化与凋亡,导致白血病发生目前FLT3基因突变类型主要有两种即近膜区的内部串联复制（internaltandemduplication,ITD）和酪氨酸激酶结构域点突变2.1内部串联复制(ITD)发生在FLT3受体近膜区框架内的串联重复,称为FLT3内部串联复制（FLT3/ITD）,是近年来在AML患者中发现的FLT3基因最常见的一种突变类型,常出现在外显子11,也可累及内含子11和外显子12,也有报道ITD位于外显子14和15研究发现,30%～35%的急性髓性白血病患者发生FLT3/ITD突变,引起FLT3酪氨酸激酶不依赖配体持续活化,使近膜区的长度出现多态性,导致临床发生白血病FLT3/ITD突变见于AML各亚型，但突变率不同比较一致的观点是M3、M5的发病率高，M2、M6的发病率低在正常造血细胞（包括高表达FLT3的脐带血和骨髓细胞）中未检测到FLT3/ITD。
MuozL等[2]报道FLT3/ITD在急性淋巴细胞白血病（ALL）中罕见，因此FLT3/ITD突变的检测有助于急性白血病基因分型FLT3/ITD在骨髓增生异常综合症（MDS）中发病率较低（约5%），在慢性粒细胞白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、等其他血液系统恶性疾病中尚未检测到此突变国内外众多研究证实FLT3/ITD在AML中，特别是核型正常的AML中是一个独立的预后不良指标WhitmanSP等研究证明，60岁以下的成人AML患者中，FLT3-ITD与无病生存率（DFS）、无变故生存率（EFS）及总生存率（OS）负相关（P均为0.001）另有研究指出FLT3/ITD阳性患者8年EFS仅为7%[3]NakaoM等认为可将其作为进行预后分析和监测微小残留病变的指标之一此外，在FLT3/ITD突变和染色体易位在急性髓性白血病发生及预后关系的研究中发现，伴有染色体易位、FLT3/ITD突变阳性患者平均生存时间明显低于不伴有染色体易位FLT3/ITD突变阳性患者(P<0.05),提示FLT3/ITD突变可能与染色体易位协同作用,在急性髓性白血病发生、特别与预后的关系上起着重要作用[4]。
2.2点突变该突变多位于FLT3活化环的第二个酪氨酸激酶区，最常见的是天门冬氨酸残基835（Asp835）点突变,这种突变在成人AML约为7%，MDS、ALL均约为3%Asp835点突变同ITD一样,可引起受体的自身磷酸化,通过激活STAT5而阻止AML细胞的凋亡Yamamoto等[5]对FLT3Asp835突变进行研究,结果显示429例AML患者中30例阳性(7.0%);29例MDS中1例阳性;36例ALL中1例阳性;而在其他血液肿瘤如ALL、淋巴瘤、MM、CML原始细胞危象以及CLL等均为阴性在201例初诊AML中除外M3,与FLT3/ITD(46例)相比,Asp835突变(8例)似与白细胞增高无显著相关,但DFS缩短明显通常一个AML患者只存在一种FLT3基因突变，但有少数病例（1%-2%）存在FLT3/ITD突变和点突变双重突变有报道提示，FLT3双突变较单纯突变具有更差的预后3靶向治疗由于FLT3突变在AML中的高发生率和对预后的不良作用，且大剂量化疗和干细胞移植不能逆转FLT3突变的不良影响，目前针对FLT3的靶向抑制已成为研究热点其策略主要为小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制蛋白质磷酸化，干扰信号转导途径，影响白血病细胞的增殖和分化。
由于AML临床进展快、细胞遗传学和基因改变复杂，FLT3受体与其他RTKⅢ同源性高，且FLT3突变型的信号转导途径尚未完全明了，因此给FLT3靶向抑制剂的研究造成许多困扰目前各制药公司开发的FLT3抑制剂较多,但药代动力学及毒性作用符合临床试验要求的主要有PKC412、SU5614、CT53518、CEP-701、C2403-47等部分制剂已进入临床Ⅰ-Ⅱ期临床验证,初步结果显示它们可不同程度地降低白血病细胞比例,甚至有个别病例用药后达到完全缓解,提示这类药物对于部分病例是有效的[6]4总结FLT3在白血病基因分型、预后判定、微小残留病变检测等方面有着重要意义，并为AML的靶向治疗提供靶点相信，随着对白血病的发病机制、病理性FLT3信号转导途径、分子靶点、靶向抑制剂等的进一步深入研究，FLT3激酶抑制剂将会成为更有效的白血病治疗策略参考文献[1]StirewaltDL,RadichJP.TheroleofFLT3inhaematopoieticmalignancies.NatRevCancer,2003,3(9):650-65.[2]MuozL,AventínA,VillamorN,etal.ImmunophenotypicfindingsinacutemyeloidleukemiawithFLT3internaltandemduplication.Haematologica,2003,88(6):637-45.[3]ZhengR,FriedmanAD,LevisM,etal.InternaltandemduplicationmutationofFlt-3blocksmyeloiddifferentiationthroughsuppressionofC/EBPalphaexpression.Blood2004;103(5):1883-90.[4]李树,王彤,王杰,李军,张璐.FLT3基因突变和染色体易位与急性髓性白血病预后的关系[J].中国组织工程研究与临床康复,2007,11(7):1235-38.[5]YamamotoY,KiyoiH,NakanoY,etal.ActivatingmutationofD835withintheactivationloopofFLT3inhumanhematologicmalignancies.Blood,2001,97(8):2434-9.[6]SmithBD,LevisM,BeranM,etal.Single-agentCEP-701,anovelFLT3inhibitor,showsbiologicandclinicalactivityinpatientswithrelapsedorrefractoryacutemyeloidleukemia.Blood,2004,103（10）:3669-76. -全文完-。