2020中国微生态调节剂临床应用专家共识（全文）摘要高通量宏基因测序、代谢组学等技术研究发现人体肠道内栖息种类超过1500多种，生物量接近于1014菌落形成单位，并给机体增加约60万个基因微生物及其代谢产物在人体内起生物屏障、参与免疫系统成熟和免疫应答的调节，并对机体生理代谢起着重要作用年龄、环境、饮食、疾病及用药等因素会引起肠道微生态失衡，同时肠道微生态变化与感染（尤其是耐药菌感染，二重感染）、肝病、消化道疾病、肿瘤、糖尿病、肥胖、自闭症、阿尔茨海默病、高血压的发生发展等密切有关，肠道微生态可为各类相关疾病甚至是肿瘤免疫治疗提供诊断工具和治疗策略微生态调节剂对各种原因引起的肠道微生态失衡起较好的调节作用，随着人体微生态学研究的深入和发展，微生态调节剂的品种和应用也越来越广泛近年来，微生态基础及临床应用研究发展迅速，微生态学研究技术及相关的概念颠覆了以往的医学认知因此我们在第一版的基础上修订新版中国微生态调节剂临床应用专家共识，以供广大临床医师在选择和应用微生态调节剂时肠道是人体最庞大和最重要的微生态系统，是激活和维持肠道生理功能的关键因素，同时与感染、肝病、消化道疾病、肿瘤、糖尿病、肥胖、自闭症、阿尔茨海默病、高血压的发生发展等密切相关，肠道微生态为各类相关疾病，甚至是肿瘤免疫治疗提供诊断工具与治疗策略［1］。
微生态干预在人H7N9高致病性禽流感及新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的综合治疗中也受到了高度重视高通量宏基因测序技术应用研究发现，肠道内可能栖息着种类更多的细菌，其总生物量接近于1013〜1014菌落形成单位(CFU)，总重量超过1.5kg,这些细菌给每个人平均约增加了60万个基因［2,3］肠道内大部分细菌定植于人体结肠内，其中每克肠内容物细菌含量高达1012CFU正常情况下，人体选择性地让某些微生物定植于肠道，并为其提供适宜的栖息环境和营养；而这些微生物及其代谢产物在人体内发挥生物屏障功能，参与免疫系统成熟和免疫应答的调节，并对机体内多种生理代谢起着重要作用人体肠道内有益菌种类和数量的多少，在一定程度上可以反映出人体的健康状态［4］当机体受到年龄、环境、饮食、疾病及用药等因素影响时，就会引起肠道微生态失衡(Dysbiosisofthegutmicrobiota)［5］，又称为肠道菌群失衡，主要指由于肠道菌群组成改变、细菌代谢活性变化或菌群在局部分布变化而引起的失衡状态，表现为肠道菌群在种类、数量、比例、定位转移(移位)和生物学特性上的变化其主要临床表现按照肠道微生态失衡的程度［6］，可以分为三度：(1)一度失衡，也称潜伏型微生态失衡，只能从细菌定量检查上发现菌群组成有变化，临床上无或仅有轻微表现，为可逆性改变，去除病因后可自然恢复。
2)二度失衡，又称为局限微生态失衡，不可逆，在临床上可有多种慢性疾病的表现，如慢性肠炎、慢性痢疾等3)三度失衡，也称为菌群交替症或二重感染，肠道的原籍菌大部分被抑制，而少数菌过度繁殖，临床表现病情急且重，多发生在长期大量应用抗菌药物、免疫抑制剂、细胞毒性药物、激素、射线照射后，或患者本身患有糖尿病、恶性肿瘤、肝硬化等疾病对肠道微生态失衡的诊断依据主要包括［7］：(1)病史中具有能引起肠道微生态失衡的原发性疾病2)有肠道微生态失衡的临床表现，如腹泻、腹胀、腹痛、腹部不适等症状3)有肠道微生态失衡的实验室依据：①粪便镜检球/杆菌比值(成人参考值为1:3)但正常参考值各家报道不一，有人建议采用康白标准(3:7)②李兰娟院士实验室采用双歧杆菌与肠杆菌(B/E)DNA拷贝数的对数值，粪便定量PCR检测B/E值＜1［5］③粪便菌群涂片或培养中，非正常细菌明显增多，甚至占绝对优势④粪便细菌指纹图谱等新技术检测，明确肠道微生态改变⑤宏基因组测序技术分析肠道菌群变化近年来，微生态调节剂在调节肠道微生态，改善各种疾病等方面取得了可喜的进展微生态调节剂是在微生态学理论指导下生产的一类能够调节肠道微生态失衡，保持微生态平衡，提高宿主(人、动植物)健康水平或增进健康状态的生理性活菌(微生物)制品，也包括这些菌体的代谢产物及促进这些生理菌群生长繁殖的物质制品。
微生态调节剂是一个内涵比较广泛的术语，具体应包括活菌体、死菌体、菌体成份、代谢物及生长促进物质目前国内外较为一致的意见是把微生态调节剂分成益生菌(Probiotics)、益生元(Prebiotics)和合生素(Synbiotics)三部分［8］世界胃肠病学组织(Worldgastroenterologyorganization，WGO)在《2011年益生菌和益生元全球指南》［3］中把益生菌定义为一种活的微生物，在给予足够剂量时，对宿主的健康有益而作为制剂应符合以下几个标准：(1)益生菌必须具有活存能力，并能进行工业化规模生产2)在使用和贮存期间，应保持活存状态和稳定3)在肠内或其他环境内具有存活能力(不一定繁殖)4)必须对宿主产生有益的作用5)无毒、无害、安全、无不良反应目前各国益生菌制品的种类非常多，益生菌所采用的菌种主要来源于宿主正常菌群中的生理性优势细菌、非常驻的共生菌和生理性真菌三大类生理性细菌多为产乳酸性细菌，大致包括7个菌属的上百个菌种；非常驻的共生菌在宿主体内的占位密度低，是具有一定免疫原性的兼性厌氧菌或需氧菌，其可以是原籍菌群、外籍菌群或环境菌群，如芽胞菌属、梭菌属等；生理性真菌包括益生酵母。
在我国通过国家卫生健康委员会批准应用于人体的益生菌主要有以下种类［9］：(1)乳酸杆菌属：德氏乳酸杆菌、短乳酸杆菌、纤维素乳酸杆菌、嗜酸乳酸杆菌、保加利亚乳酸杆菌、干酪乳酸杆菌、发酵乳酸杆菌、植物乳酸杆菌、罗特乳酸杆菌、约氏乳酸杆菌、格式乳酸杆菌、类干酪乳酸杆菌、鼠李糖乳酸杆菌等；(2)双歧杆菌属：青春型双歧杆菌、两歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、动物双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜热双歧杆菌、乳双歧杆菌等；(3)肠球菌属：粪肠球菌和屎肠球菌；(4)链球菌属：嗜热链球菌、乳酸链球菌等；(5)芽胞杆菌属：枯草芽胞杆菌、蜡样芽胞杆菌属、地衣芽胞杆菌、凝结芽胞杆菌等；(6)梭菌属，主要为丁酸梭菌，此菌也称酪酸梭菌；(7)酵母菌属，主要是布拉氏酵母菌微生态失衡的防治原则包括：(1)积极治疗原发病，纠正可能导致微生态失衡的诱因，并减少使用、慎用引起肠道微生态失衡的药物(包括制酸剂、抗菌药物、免疫抑制剂等)，处理好放化疗、各种创伤、围手术期的治疗工作，关注并防止肠道微生态失衡的发生2)调整机体的免疫功能和营养状态尽可能减少肠外营养，对不能口服进食患者，采用鼻饲、肠道内营养，使用肠内营养对维持胃肠道微生态平衡起重要作用。
3)合理应用微生态调节剂，可以单独应用活菌制剂(推荐数种活菌联合应用)或益生元制剂，也可两种联合应用⑷后生素(Postbiotic),是益生菌的功能性代谢产物，具有维持肠道微生态平衡等作用后生素包括短链脂肪酸、各种细菌素、维生素、多肽、胞外多糖等，具有免疫调节及肠道屏障保护等作用［10］后生素是微生物组学硏究的新前沿近些年开展的粪菌移植(Fecalmicrobiotatransplantation,FMT)治疗，以及我国传统的中医药，在微生态失衡的防治方面有许多积极作用微生态调节剂对各种原因引起的肠道微生态失衡起较好的调节作用，已被广大学者认可，并且随着人体微生态学硏究的深入和发展，硏发生产的微生态调节剂的品种和应用也越来越广泛国外对微生态调节剂的硏究起步较早，并制订出了有关微生态调节剂使用的规范化指南［11］，但由于益生菌菌株、剂型和硏究人群等因素国内外存在较大差异，因此完全参照国外标准显然不适用于我国患者2016年中华预防医学会微生态学分会组织微生态基础硏究专家、微生态制剂专家、微生态临床硏究领域的专家，结合国内外相关文献撰写了第一版《中国消化道微生态调节剂临床应用专家共识(2016年版)》［12］，对临床规范微生态调节剂的使用起到了积极作用，受到广大临床医师的一致好评。
近年来，微生态基础及临床应用硏究发展迅速，微生态学硏究技术及相关概念颠覆了以往的医学认知因此我们在2016年版的基础上进行了修订，以供广大临床医师在选择和应用微生态调节剂时参考1幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)相关性胃炎Hp感染是慢性胃炎的主要病因，随着Hp耐药率的增高和根除率的下降及胃内微生态的组成逐渐明确，益生菌的应用为辅助根除Hp提供了新的思路［13］研究发现，一些益生菌可以通过调节胃内菌群，产生抗Hp物质，调节免疫系统、抑制炎症通路、竞争黏膜粘附、增强胃黏膜屏障等机制来抑制Hp生长［14］有硏究发现，单用某些益生菌可以使少数Hp感染患者得到根治，如大剂量罗伊氏乳酸杆菌(Lactobcillusreuteri)联合质子泵抑制剂对HP根除率最高为12.5%［15］由于单用益生菌进行抗Hp治疗的根除率较低，目前益生菌主要被推荐用于Hp根除的辅助治疗多数随机对照硏究或荟萃分析均显示部分益生菌，如长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)［16］嗜酸乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)、鼠李糖乳酸杆菌(Lactobacillusrhamnosus)［17］、枯草杆菌(Bacillussubtilis)［18］、酪酸梭菌(Clostridiumbutyricum)［19］、布拉氏酵母菌(Saccharomycesboulardii)［20］等在提高Hp根除率和(或)降低不良反应方面有明显疗效。
将不同疗程、剂量益生菌的亚组与对照组相比，Hp根除率及不良反应发生率差异均存在统计学意义，同时服用益生菌14d为最佳选择［21,22］需要注意的是，目前绝大多数硏究及世界多数地区使用三联抗Hp方案，添加益生菌可提高Hp的根除率；而我国最新Hp诊治共识［23］推荐含铋剂的四联方案，多项益生菌联合四联方案的硏究则显示，添加益生菌未能进一步提高Hp根除率，但可以降低治疗的不良反应［19,20,24］临床上为辅助根除Hp选择益生菌种类时，以疗效确切为选择依据［25］2非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)和代谢性疾病NAFLD是指除饮酒和其他明确的肝损伤因素引起的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括非酒精性单纯性脂肪肝(Nonalcoholicsimplefattyliver,NAFL)及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)、脂肪性肝纤维化及脂肪性肝硬化肠道微生态影响NAFLD的发生发展研究表明，肠道益生菌辅助治疗NAFLD可改善肝脏酶谱和血脂，减轻胰岛素抵抗和炎症水平。
例如，长双歧杆菌可以降低NAFLD患者的肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、C-反应蛋白(CRP)、天冬氨酸转氨酶(AST)和血清内毒素水平［26］保加利亚乳酸杆菌、嗜热链球菌联合使用可以显著改善NAFLD患者丙氨酸转氨酶(ALT)、AST和Y-谷氨酰转肽酶(Y-GT)水平双歧杆菌三联活菌胶囊也被证实可以降低患者ALT及y-GT水平［12］另有硏究提示，在NASH患儿肠道菌群中厚壁菌数量明显减少［27］，而类杆菌、变形菌、肠杆菌、埃希杆菌等菌属显著增加，尤其是产乙醇菌增加；内生的过量乙醇超出肝脏代谢能力，产生类似于酒精性脂肪肝病的表现［28］另一方面，肠道微生物的代谢产物，如丁酸盐，能够影响宿主肠道代谢及相关基因表达，增加产丁酸盐的菌群，有助于减轻全身炎症临床硏究证实，NAFLD患者口服3个月复合益生菌VSL#3后，不仅血清转氨酶水平显著下降，血清TNF-a和脂质过氧化终产物亦有降低国内硏究也发现，NASH患者服用益生菌Lepicol6个月，血清AST水平和肝内三酰甘油含量较对照组显著下降NASH患者口服含长型双歧杆菌、。