巨幼细胞贫血2015-08-10 69671 0叶酸或维生素BM Vit BiJ缺乏或某些影响核昔酸代谢的药物导致细胞核脱 氧核糖核酸（DNA）合成障碍所致的贫血称巨幼细胞贫血 （megaloblastic anemia, MA） □本病的特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出 现巨幼红细胞、粒细胞及巨核细胞系列此类贫血的幼红细胞DNA合成障碍， 故又有学者称之为幼红细胞增殖异常性贫血根据缺乏物质的种类，该病可分为单纯叶酸缺乏性贫血、单纯维生素班缺 乏性贫血及叶酸和维生素％同时缺乏性贫血根据病因可分为：①食物营养不 够：叶酸或维生素％摄入不足；②吸收不良：胃肠道疾病、药物干扰和内因子 抗体形成（恶性贫血）；③代谢异常：肝病、某些抗肿瘤药物的影响；④需要 量增加：哺乳期、孕妇；⑤利用障碍：嘿吟、嚼嚏自身合成异常或化疗药物影 响等流行病学】该病在经济不发达地区或进食新鲜蔬菜、肉类较少的人群多见在我国， 叶酸缺乏者多见于陕西、山西、河南等地而在欧美，Vit B*缺乏或有内因子 抗体者多见病因和发病机制】（一）叶酸代谢及缺乏的原因1.叶酸代谢和生理作用 叶酸由蝶嚏、对氨基苯甲酸及L-谷氨酸组成，属 维生素B族，富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中。
食物中的叶酸经长时间烹 煮，可损失50%~90%叶酸主要在十二指肠及近端空肠吸收每日需从食物中 摄入叶酸200 n go食物中多聚谷氨酸型叶酸经肠黏膜细胞产生的解聚酶作用， 转变为单谷氨酸或双谷氨酸型叶酸后进入小肠黏膜上皮细胞，再经叶酸还原酶 催化及还原型烟酰胺腺嘿吟二核昔酸磷酸（NADPH）作用还原为二氢叶酸（FHJ和 四氢叶酸（FH，，后者再转变为有生理活性的N，-甲基四氢叶酸（N5-FH4）,经门 静脉入肝其中一部分N'-FH4经胆汁排泄到小肠后重新吸收，即叶酸的肠肝循 环血浆中N5-FH4与白蛋白结合后转运到组织细胞（经叶酸受体）在细胞 内，经Vit B12依赖性甲硫氨酸合成酶的作用，N5 -FH4转变为FH” 一方面为 DNA合成提供一碳基团如甲基（——CH3）、甲烯基（一CH2——）和甲酰基（—— CH0）等；另一方面，FH4经多聚谷氨酸叶酸合成酶的作用再转变为多聚谷氨酸 型叶酸，并成为细胞内辅酶人体内叶酸储存量为5~20mg,近1/2在肝叶酸 主要经尿和粪便排出体外，每日排出2^5 u go2.叶酸缺乏的原因①摄入减少：主要原因是食物加工不当，如烹调时间 过长或温度过高，破坏大量叶酸；其次是偏食，食物中蔬菜、肉蛋类减少。
② 需要量增加：婴幼儿、青少年、妊娠和哺乳妇女需要量增加而未及时补充；甲 状腺功能亢进症、慢性感染、肿瘤等消耗性疾病患者，叶酸的需要量也增加 ③吸收障碍：腹泻、小肠炎症、肿瘤和手术及某些药物（抗癫痫药物、柳氮磺 毗嚏、乙醇等）影响叶酸的吸收④利用障碍：抗核昔酸合成药物如甲氨蝶 吟、甲氧节嚏、氨苯蝶嚏、氨基蝶吟和乙胺嚅嚏等均可干扰叶酸的利用；一些 先天性酶缺陷（甲基FR转移酶、N5, N10 -甲烯基FH」还原酶、FH,还原酶和亚氨 甲基转移酶）可影响叶酸的利用⑤叶酸排出增加：血液透析、酗酒可增加叶 酸排出二） 维生素围2代谢及缺乏的原因1. 维生素BM弋谢和生理作用Vit B12在人体内以甲基钻胺素形式存在于血浆，以5-脱氧腺昔钻胺素形式存于肝及其他组织正常人每日需Vit B12 111 g,主要来源于动物肝、肾、肉、鱼、蛋及乳品类等食品食物中的Vit B12与 蛋白结合，经胃酸和胃蛋白酶消化，与蛋白分离，再与胃黏膜壁细胞合成的R 蛋白结合成R-Vit B12复合物（R-B12） o RB12进入十二指肠经胰蛋白酶作用，R蛋 白被降解两分子Vit B12又与同样来自胃黏膜上皮细胞的内因子（intrinsic factor, IF）结合形成IF- Bm复合物。
IF保护Vit 不受胃肠道分泌液破坏，到达回肠末端与该处肠黏膜上皮细胞刷状缘的IF- Bi?受体结合并进入肠上皮细 胞，继而经门静脉入肝人体内Vit B*的储存量约为2~5mg,其中50%~90%在 肝Vit Be主要经粪便、尿排出体外2. 维生素如缺乏的原因（1） 摄入减少：完全素食者因摄入减少导致Vit B|2缺乏，常需较长时间才 出现2） 吸收障碍：这是Vit Bi,缺乏最常见的原因，可见于：①内因子缺乏， 如恶性贫血、胃切除、胃黏膜萎缩等；②胃酸和胃蛋白酶缺乏；③胰蛋白酶缺 乏；④肠道疾病；⑤先天性内因子缺乏或Vit Bd吸收障碍；⑥药物（对氨基水 杨酸、新霉素、二甲双弧、秋水仙碱和苯乙双股等）影响；⑦肠道寄生虫（如 阔节裂头绦虫病）或细菌大量繁殖消耗Vit B120（3） 利用障碍：先天性TCII缺乏引起Vit B12输送障碍；麻醉药氧化亚氮可 将钻胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶三） 发病机制叶酸的各种活性形式，包括N，-甲基FH,和N） N'甲烯基FHa作为辅酶为 DNA合成提供一碳基团其中最重要的是胸昔酸合成酶催化dUMP甲基化形成 dTMP,继而形成dTTPo由于叶酸缺乏，dTTP形成减少，DNA合成障碍，DNA复 制延迟。
RNA合成所受影响不大，细胞内RNA/DNA比值增大，造成细胞体积增 大，胞核发育滞后于胞质，形成巨幼变骨髓中红系、粒系和巨核系细胞发生 巨幼变，分化成熟异常，在骨髓中过早死亡，导致全血细胞减少DNA合成障 碍也累及黏膜上皮组织，影响口腔和胃肠道功能Vit B12缺乏导致甲硫氨酸合 成酶催化高半胱氨酸转变为甲硫氨酸障碍，这一反应由N'-FH」提供甲基因 此，N'-FHa转化为甲基FH4障碍，继而引起N> N『° -甲烯基FH4合成减少后者 是dUMP形成dTTP的甲基供体，故dTTP合成和DNA合成障碍Vit B12缺乏还 可引起神经精神异常，其机制与两个Vit B12依赖性酶（L-甲基丙二酰-CoA变 位酶和甲硫氨酸合成酶）的催化反应发生障碍有关前者催化反应障碍导致神 经髓鞘合成障碍，并有奇数碳链脂肪酸或支链脂肪酸掺入髓鞘中；后者催化反 应障碍引起神经细胞甲基化反应受损药物干扰核昔酸合成也可引起巨幼细胞贫血临床表现】（一） 血液系统表现起病缓慢，常有面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、头昏、心悸等贫血症 状重者全血细胞减少，反复感染和出血少数患者可出现轻度黄疸二） 消化系统表现口腔黏膜、舌乳头萎缩，舌面呈“牛肉样舌”，可伴舌痛。
胃肠道黏膜萎 缩可引起食欲不振、恶心、腹胀、腹泻或便秘三） 神经系统表现和精神症状对称性远端肢体麻木、深感觉障碍；共济失调或步态不稳；味觉、嗅觉降 低；锥体束征阳性、肌张力增加、腱反射亢进；视力下降、黑蒙征；重者可有 大、小便失禁叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状Vit B12缺乏者有抑郁、 失眠、记忆力下降、谑妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等实验室检查】（一） 血象呈大细胞性贫血，MCV、MCH均增高，MCHC正常网织红细胞计数可正常 重者全血细胞减少血片中可见红细胞大小不等、中央淡染区消失，有大椭圆 形红细胞、点彩红细胞等；中性粒细胞核分叶过多（5叶核占5%以上或出现6 叶以上核），亦可见巨型杆状核粒细胞二） 骨髓象增生活跃或明显活跃红系增生显著、巨幼变（胞体大，胞质较胞核成 熟，“核幼浆老”）；粒系也有巨幼变，成熟粒细胞多分叶；巨核细胞体积增 大，分叶过多骨髓铁染色常增多三）血清维生素巳2叶酸及红细胞叶酸含量测定血清Vit B12低于74pmol/L（ lOOng/ml） （Vit B®缺乏）血清叶酸低于 6. 8nmol/L （3ng/ml）,红细胞叶酸低于 227nmol/L（ 100ng/ml）（叶酸缺乏）。
四）其他①胃酸降低、内因子抗体及Schilling试验（测定放射性核素标记的Vit B12吸收情况）阳性（恶性贫血）；②尿高半胱氨酸24小时排泄量增加（Vit B12缺乏）；③血清间接胆红素可稍增高诊断】根据营养史或特殊用药史、贫血表现、消化道及神经系统症状、体征，结 合特征性血象、骨髓象改变和血清Vit B|2及叶酸水平等测定可做出诊断若无 条件测血清Vit B12和叶酸水平，可予诊断性治疗叶酸或Vit B12治疗一周左 右网织红细胞上升者，应考虑叶酸或Vit B12缺乏鉴别诊断】应与下列疾病鉴别一） 造血系统肿瘤性疾病如急性非淋巴细胞白血病虬型、红血病、骨髓增生异常综合征，骨髓可见 巨幼样改变等病态造血现象，叶酸、Vit B12水平不低且补之无效二） 有红细胞自身抗体的疾病如温抗体型自身免疫性溶血性贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减 少，不同阶段的红细胞可因抗体附着而“变大”，又有间接胆红素增高，少数 患者尚合并内因子抗体，故极易与单纯叶酸、Vit B12缺乏引起的MA混淆其 鉴别点是此类患者有自身免疫病的特征，用免疫抑制剂方能显著纠正贫血三） 合并高黏滞血症的贫血如多发性骨髓瘤，因M蛋白成分黏附红细胞而使之呈“缗钱状”（成串 状），血细胞自动计数仪测出的MCV偏大，但骨髓瘤的特异表现是MA所没有 的。
四） 非造血系统疾病甲状腺功能减退症、肿瘤化疗后等治疗】（一）原发病的治疗有原发病（如胃肠道疾病、自身免疫病等）的MA,应积极治疗原发病；用 药后继发的MA,应酌情停药二）补充缺乏的营养物质1. 叶酸缺乏 口服叶酸，每次5~ 10mg,每日3次用至贫血表现完全消 失；若无原发病，不需维持治疗；如同时有Vit Bm缺乏，则需同时注射Vit B12,否则可加重神经系统损伤2. 维生素如缺乏 肌注Vit Bm每次500 ug,每周2次，无Vit B*吸收 障碍者可口服Vit Bd片剂500 ug,每日1次，直至血象恢复正常若有神经 系统表现，治疗维持半年到1年；恶性贫血患者，治疗维持终生预防】纠正偏食及不良烹调习惯对高危人群可予适当干预措施，如婴幼儿及时 添加辅食；青少年和妊娠妇女多补充新鲜蔬菜，亦可口服小剂量叶酸或Vit b12 预防；应用干扰核昔酸合成药物治疗的患者，应同时补充叶酸和Vit B12o【预后】多数患者预后良好；原发病不同，疗程不一邵宗鸿）。