眼的免疫调控机制(一) 身体的所有器官或组织都具有针对病原体的免疫保护功能，眼也不例外然而，眼的免疫表 达在许多方面不同于其他器官和组织，其独特性的维持依赖于极其复杂的调控因素由于阐 明其调控机制对于了解相关疾病的发病机制以及发展新的防治策略具有重要的临床意义，所 以目前有关该问题的研究已成为眼科学领域的研究热点之一1 眼免疫调控的研究历史〔1 ， 2 〕19世纪70年代，Doorremal发现某些人类肿瘤细胞可以在兔眼前房存活20世纪40年代，Medawar 发现种植于眼前房的移植物可以存活较长的时间他将此现象称为 “免疫赦免 (immuneprivilege)”，其意指移植到该部位的移植物可以不遵循排斥反应的基本规则他推测： (1)接种于这些部位的外源性移植物与免疫系统发生了隔离；(2)由于处于免疫无视状态，所 以不能激发有效的抗移植物免疫在本世纪 70 年代早期， Kaplan 等再次观察了皮肤和甲状腺组织在近交系大鼠眼前房内的命 运，证实这些同种异体移植物在眼内可以存活相当长的时间更为重要的是，发现： (1)移 植受体的免疫系统可以通过产生抗体识别这些移植抗原并与之发生反应；(2)但移植受体针 对移植抗原的细胞免疫反应则受到削弱。
这些发现否定了早期Medawar将免疫无视作为免 疫赦免基础的假说种植于赦免部位的移植物能触发全身性抗体反应，这提示移植抗原发生 了逃逸并被免疫系统所接受因此，眼局部缺乏淋巴管引流并不意味存在抗原逃逸的屏障 另外，赦免部位的移植受体存在抗原特异性细胞免疫反应的缺陷，这意味着从赦免部位逃逸 的抗原改变了免疫系统的反应途径因此，免疫赦免的现代概念认为免疫赦免起因于主动的 免疫调控，而非被动的抗原隔离本世纪 80 年代， Niederkon 等〔2〕使用表达于肿瘤的移植抗原在大鼠进行的研究进一步证 实了 Kaplan 等人的研究结果 另外， 这些研究导致了前房相关免疫偏离 (anteriorchamber-associatedimmunedeviation,ACAID现象的发现ACAID 是指在前房种植抗原 后所激发的一种独特的偏离式免疫反应，表现为 (1)抗原特异性介导迟发型超敏反应 (delayed-typehypersensitivity,DTH的T细胞和分泌补体固定性抗体反应的抑制；(2)但却保留 了细胞毒T细胞和分泌非补体固定性抗体的B细胞反应；⑶另外，还产生了抑制DTH诱导 和表达的调节性T细胞〔3-5〕。
2ACAID 的调控机制目前认为 ACAID 是形成和维持眼免疫赦免状态的主要部分其诱导机制的关键环节还不完全 清楚 一般认为， 在局部免疫抑制因子的影响下， 眼局部的抗原提呈细胞 (antigenpresentingcell,APC)以非经典的形式捕获抗原，然后经小梁网和静脉途径迁移至脾脏 在脾脏内， APC 将俘获抗原提呈给 B 细胞，而 B 细胞又将该抗原以耐受原的形式提呈给 T 细胞，从而诱生ACAID特征的抗原特异性调节性T细胞亚群〔6, 7〕如果在此期间摘除眼 球或脾脏就会消除ACAID的诱导最近的研究证实，ACAID的诱导与选择性激活Th2型细胞 有着密切的关系使用抗IL-10抗体处理的受主针对前房接种的抗原将不能诱导ACAID〔8〕 3 眼的免疫调节机制3.1 光线眼是收集光线并将外界图像传输到大脑的特化器官，从理论上讲，光线本身就会造 成眼免疫的独特性 Ferguson 等〔9〕发现眼球所处的光线环境可以决定免疫系统对前房接 种抗原的反应性质将携带抗原的脾细胞注入到亮适应小鼠眼可诱导ACAID与此相反，将 同样的抗原性细胞注入到暗适应小鼠前房则激发经典的全身性免疫反应。
初始推测可见光促 进ACAID诱导的能力是由眼后节光感受器所决定的但是，进一步的研究发现：上述现象取 决于光线与眼前节之间的交互作用最近发现，光线控制着房水P物质(substancePSP)和血 管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)的水平〔10〕这2种物质决定着眼内抗原提呈的 结局例如，在亮光下饲养的小鼠，虹膜睫状体内具有较高浓度的VIP，但SP则较低；而 处于暗处饲养的小鼠则消除VIP,但具有高浓度的SP将VIP受体拮抗肽注入亮光下饲养的 小鼠眼，则可消除ACAID的诱导；而注射SP受体拮抗剂则可以恢复暗处饲养小鼠诱导ACAID 的能力3.2 局部的解剖学因素3.2.1 血-眼屏障〔11〕该屏障限制了血源性免疫效应细胞和分子的进入与其他部位的血管 相比，在正常生理状态下，支配眼组织的微血管具有显著限制血源性细胞和分子进入眼内组 织的特性因此，在某种程度上阻断了免疫反应的传出弧3.2.2 眼内腔缺乏淋巴管引流途径〔11〕大部分的房水通过小梁网进入眼前节的静脉系统而 引流吸收如果房水中存在抗原物质，那么这种吸收途径将使抗原绕过淋巴结，而直接进入 脾脏。
业已证实，首先与脾脏接触的抗原将触发免疫性炎症相对缺陷的免疫反应，而首先与 淋巴结接触的抗原将触发细胞介导的炎症性免疫反应因此，抗原物质通过小梁网进入静脉 途径对于ACAID的诱导起着关键性作用3.2.3APC的独特分布及其功能〔12〕角膜上皮层中央缺乏Langerhans细胞或其他骨髓来源 的细胞当实验性诱导 Langerhans 细胞向角膜中央发生迁移时，接种于前房的抗原将不能 诱导ACAID而虹膜和睫状体的上皮和基质层虽然存在类似Langerhans细胞的树枝状细胞， 但这些细胞不具有正常活化同种异体反应性T细胞的作用另外，将收集于虹膜和睫状体的 树枝状细胞在体外与抗原孵育后，可以产生诱导ACAID的信号因此，眼内骨髓来源的APC 完全不同于其他部位的APC，其功能的偏离导致了眼的免疫赦免3.3 局部免疫抑制微环境3.3.1 房水的免疫抑制功能〔13， 14〕长期认为眼内微环境具有免疫抑制性，其中房水是主 要的抑制成分业已证实，房水具有强效的免疫抑制功能，主要表现在： (1)抑制淋巴细胞 的活化和增殖；(2)抑制活化T细胞分泌Y-IFN;⑶抑制细胞毒T细胞的功能分化；(4)抑制巨噬 细胞产生一氧化氮(nitricoxide,NO)； (5)阻止NK细胞向靶细胞释放裂解信号。
3.3.2 房水的免疫抑制因子导致房水免疫抑制活性的主要来源是眼组织本身分泌的某些分子 包括细胞因子、生长因子和神经肽3.3.2.1转化生长因子-B转化生长因子-B(transforminggrowthfactopB,TG&B)是首先被鉴定的房 水免疫抑制因子〔15, 16〕房水中存在的TGF-B是同种型TGF-B2,且大部分呈潜活形式 当处于成熟或活性形式时，TGF-B2对T细胞的活化具有显著的抑制作用，既抑制淋巴细胞 的增殖又抑制其细胞因子的产生另外，TGF-B2的活性形式也可抑制NK细胞对靶细胞的裂 解TGF-B2也可影响APC的功能当巨噬细胞和树枝状细胞在体外与TGF-B2接触后再添加 蛋白抗原则使其丧失活化Th1型T细胞的原始动力；与此相反的是，受刺激的T细胞则发生 增殖并分泌Th2细胞因子〔17, 18〕TGF-B2对APC的影响可能具有多重性：⑴受处理的细 胞以自分泌形式分泌大量的成熟型TGF-B2； (2)产生IL-12的量显著减少；⑶不表达CD40 当APC在TGF-B存在下接触抗原后，将其通过静脉途径过继转移至同基因处女鼠，则受体鼠 将获得抗原特异性 ACAID 的能力。
使用房水处理的 APC 具有同样赋予受体鼠产生抗原特异 性ACAID的能力因此，房水的许多免疫抑制特性应归因于存在TGF-B23.3.2.2a -黑色素细胞刺激激素在房水中还存在其他具有免疫抑制性的细胞因子，其中主要的 是a-黑色素细胞刺激激素(a-melanocytestimulatinghormone,a-MSH)〔19〕然而，房水中 a-MSH 的正常浓度对T细胞的增殖并无影响，但却显著影响T细胞反应的性质在a-MSH存在下， 通过T细胞受体(Tcellreceptor,TCR刺激的T细胞则失去分泌y-IFN的能力同样，在房水存 在下发生活化的T细胞也不能分泌y-IFN但是，在这种情况下，反应的T细胞则以自分泌 形式分泌TGF-B有人提出确证，持续接触a-MSH的T细胞，在接触TGF*后可造成该T细 胞失去分泌Y-IFN的能力，但却获得分泌TGF-B能力另外，在房水存在下通过TCR活化的 T细胞将发生无能化(anergy)无能化的T细胞即使在无房水存在下再次通过TCR刺激也不 能使其活化更为重要的是，这些"调节性"T细胞分泌的TGF-B可以抑制其他T细胞针对抗 原刺激发生的反应〔20〕。
因此，房水通过TGF-B2和a-MSH的联合作用不仅抑制了炎性T 细胞的活化，而且促进产生了新的调节性T细胞群体以抑制其他T细胞这种“放大"效应对 于眼组织遭到共栖微生物或创伤刺激后通过恢复局部免疫抑制状态以重建局部微环境起着 关键性的作用3.3.2.3 神 经 肽 在 房 水 中 还 存 在 某 些 神 经 肽 ， 如 降 钙 素 基 因 相 关 多 肽 (calcitoningenerelatedpeptide,CGRP)和血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP),但其确 切功能尚不完全清楚目前发现CGRP对活化的巨噬细胞具有强烈的抑制作用，可通过抑制 NO合成酶的活性抑制活化巨噬细胞产生免疫性炎症介质NO〔13〕VIP对T细胞的增殖具 有显著的抑制作用〔21〕3.3.2.4 其它细胞因子在房水中也存在较高浓度的巨噬细胞迁移抑制因子 (migrationinhibitoryfactor,MIF)最近发现该因子对NK细胞的裂解活性具有强烈的抑制作用， 特别是NK细胞与靶细胞接触4h之内的急性裂解〔22〕房水也含有高于血浆的游离性皮质 醇，因为房水中仅含有微量的皮质醇结合球蛋白〔23。
但是，皮质醇在眼内微环境中的确 切作用还不清楚同样，在房水中还含有IL-10IL-10在ACAID的诱导中起着一定的作用 但是，有关IL-10的来源和作用尚有待进一步研究在房水还含有具有抑制补体活性的分子 最近，在房水内还发现存在一种小分子量(<1000道尔顿)的物质，该分子对抗体依赖性补体 活化的早期，即 C1q 阶段，具有抑制作用另外，在房水中还含有其他既可抑制经典途径 又可抑制旁路途径的抗补体活性分子〔243.4眼实质细胞表达的表面分子免疫系统除借助可溶性分子(如生长因子、细胞因子、介质和 神经肽)作为重要的调节工具外，细胞表面分子在免疫调控中也起着关键性的作用目前发 现与眼免疫调控有关的表面分子主要有Fas配体(Fasligand,FasL)、主要组织相容性复合体抗 原(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)和膜性补体调控分子3.4.1FasLFasL基础性表达于眼实质细胞：包括角膜内皮细胞、虹膜睫状体上皮细胞、视网膜 色素上皮细胞和神经网膜〔25该分子是一种膜内在蛋白，在细胞浆区具有“死亡”功能区 当Fas+细胞与FasL+细胞发生交互作用时，就会诱导前者发生凋亡而死亡。
静止的T淋巴细 胞属Fas-细胞，该细胞一旦活化，将转化为Fas+细胞Ferguson等〔26, 27〕证实眼组织基 础性表达的FasL可以导致入侵眼组织的Fas+炎性T细胞发生凋亡通过此种方式，可以删 除攻击和破坏眼组织的活化性T细胞，从而使眼组织避免发生损伤最近，Stuart等〔28〕 和Yamagami等〔29〕使用CD95或其配体缺陷小鼠证实，2种分子对于免除正位角膜移植 的排斥反应也起着重要的作用因此，通过Fas依赖机制删除攻击性T细胞也是眼免疫赦免 的重要机制之一。