营养素补充剂 研发中的注册申报问题北京大学公共卫生学院 李可基微量和宏量营养素 糖类脂肪蛋白质矿物质维生素水化学反应 物理过程结构成分能 量内环境 稳 定营养素补充剂•定义：以补充维生素和矿物质为目的不以提供能量为目的补充膳食供给的不足降低发生某些慢性退行性疾病的危 险性 •形式：胶囊、片剂、冲剂（20克）、 口服液（30毫升） •普通食品一般不得作为营养素补充剂与营养素强化剂的区别 •以食物为对象和载体 •维生素、矿物质和氨基酸等加入食 物 •食物和营养素品种的使用范围和剂 量有特定限制 •针对特定人群的营养问题，如母乳 化奶粉 •针对全民普遍存在的某些特定营养 问题，如碘盐与具有特定保健功能 的保健食品的区别•不能声称营养素补充以外的保健功 能•不需要进行特定保健功能评价试验•营养素的品种和用量有明确限制•营养素的原料来源有特殊限制•适宜人群更明确具体配方及配方依据•营养学基础知识•营养素供给和缺乏状况•剂量的计算•文字的组织配方成分•营养素补充品种：维生素和必需矿物质元素•加工需要的辅料：以满足产品工艺需要或改善产品色香味为目的，符合相应的国家标准可以补充的营养素品种•维生素：A、D、E、K、B1、B2、pp、B6、B12、叶酸、泛酸、胆碱、生物素、C、胡萝卜素•矿物质：钙、镁、钾、铁、锌、硒、铬、铜、锰、钼不适宜补充的营养素•宏量营养素：蛋白质、脂肪等 •碘：普及碘盐政策 •膳食纤维、磷、钠、氟、钴、镍、锡、 硅、钒、砷、硼、锶、锂等。
人群营养水平 良好，没必要补充；科学认识不足、安全有 效摄入量不明确 •宏量营养素：蛋白质、脂肪等 •植物化学成分配方依据•补充目的•各种人群的营养素供给水平•不同人群营养素缺乏情况•拟补充营养素的功能•拟补充营养素的剂量•有关的科学文献依据补充营养素的意义•微量营养素缺乏病（坏血病、营养性贫血 、神经管畸形、赖皮病、克山病）•有关的慢性病（抗氧化、动脉粥样硬化、 癌症、免疫、衰老、血液稳态、神经系统功能等 ）慢性病缺乏病补充目的•预防营养缺乏•降低发生某些慢性推行性疾病的危险性•补充膳食供给的不足•特定维生素和矿物质•不提供能量任何补充品不能替代 膳食的营养功用•遗传使然（人类进化的历史上，食 物一直是人类获取营养、以维持生存和 繁殖的唯一途径） •宏量营养素必须从食物中获取 •微量营养素的安全途径 •科学未认识的微量营养素 = 健康的基础•中国居民平衡膳食宝塔 •预防缺乏病 •降低发生有关慢性病风 险营养素推荐参考摄入量（RNI）•指导个体和群体安全摄入各种营养素•预防营养素缺乏或过多的危害•根据现有科学知识制定•特定年龄、性别、生理特点、劳动状况的健康人•满足多数人营养需要的每日参考值RNI在人群分布中的定位推荐膳食营养素供给量 的个人应用•推荐膳食供给量保证98%的人能够取得所需的营养素供给•摄入量<推荐膳食供给量，并不意味 着缺乏，只是存在缺乏的可能性•摄入量＝推荐膳食供给量，也有较小 的可能性发生摄入不足个体营养需要量的差异个体营养需要量RNI营养供给的时间概念•推荐供给量以“日”为单位给出，以便于计算•有些营养素应以几天到几周取平 均值计算供给量•有些营养素应以几周到几月取平 均值计算供给量体内储存少 短时间摄入不足造成缺乏排泄快、体内储存少的营养素应保持相应短的供需平衡时间如维生素B1、B2、C体内储存多需较长时间摄 入不足才可造成缺乏排泄慢、体内储存多的营养素应保持相应长的供需平衡时间如维生素A、维生素B12、铁等每日营养素膳食参考摄入量DRI Dietary Reference Intakes•估计平均需要量（EAR）•推荐膳食供给量（RNI）•适宜摄入量（AI）•可耐受安全摄入上限（UL）安全摄入上限•可耐受最高摄入量（UL）：平均每日可以 摄入某种营养素的最高量 •每日最高耐受量包括每日该营养素从膳食 、强化食品和补充剂等所有来源的总量 •对绝大多数人不致于损害健康 •维生素和矿物质补充剂不一定向该营养素 最高耐受量靠拢，以达到补充效果为目的•平均每日可以摄入该营养素的最高量•一般健康人群中的几乎所有个体不致于损伤健康 • 摄入量超过UL时发生毒副作用危险性增加•许多营养素没有足够的资料来制定其UL，没有UL并不 意味着过多摄入没有潜在的危害可耐受最高摄入量•如果某营养素毒副作用与摄入总量有关， UL据食物、饮水及补充剂提供的总量而定。
•如果毒副作用仅与强化食物和补充剂有关 ，UL据强化剂 和补充剂，而不是总摄入量而定可耐受最高摄入量我国一些营养素的ULVit A μgRE3000Vit B6 mg100mgVit D μg20Vit E mgα-TE800mgVit K mg10Vit C mg1000Ca mg 2000Fe mg 50Zn mg男45 女37 I μg1000Se μg400Mo μg350其他国家营养素的ULVit A gRE1500 /3000-胡萝卜 素 mg25 non-smoker Vit D g60Vit E mg -TE 1070Vit K mg10Vit C mg2000Ca mg1500/2500Fe mg60Zn mg30 supplI g500Se g200 supplMo g350 suppl营养素摄入不足和过多的危险性图解•长期摄入某种营养素不足就有发生该营养素缺 乏症的危险； •当摄入量达到RNI水平时，几乎所有的个体都 没有发生缺乏症的危险；继续增加摄入量不会带来 更多好处 • RNI---UL间为安全摄入范围；发生缺乏和中 毒的危险性均小 •摄入量不超过UL水平不会对健康造成危害， 超过UL水平，产生毒副作用的可能性增加营养素摄入不足和过多的危险性DRI各指标间的关系•RNI有分布信息 •AI是一个粗略的估计EARRNIAIUL复合微量营养素制剂 的安全性和应用•剂量设计基于普通成人每日各种营 养素推荐供给量•特定营养素补充每日限一个品牌的 一个品种•两种以上制剂混合食用，可造成一 种或多种营养素过量摄入复合营养素与单一营养素补充剂•复合微量营养素补充重点在全面补充 膳食的不足，更适用于一般人群，安全的 考虑更突出 •单一或选择性品种微量营养素补充剂针对特殊人群的特殊营养问题针对大众人群普遍存在的特殊营养 问题补充的营养素结合针对的营养问题 和缺 乏情况不同人群的营养需要和供给水平•不同年龄、性别 •不同生理期：青春期、妊娠、哺乳、 更年期 •不同地区：南方、北方、农村、城市 、高原、沿海、特殊地质地区（低/高硒）•各种特殊人群：运动健身爱好者、特 殊作业者、旅游者、学生、病人？补充营养素应有针对性•婴幼儿：提倡通过普通食品和强化食 品满足营养需要。
钙、铁、维生素A、D、 C •儿童青少年：钙、铁、锌、维生素D、 A、叶酸、B12、B1、B2 •孕妇：钙、铁、维生素D、叶酸、B12•老年人：钙、铁、锌、硒、铬、维生 素E、C、D、叶酸、B12剂量的设计•了解从膳食中获得的平均摄入量 •与每日最高耐受量进行比较 •得出两者之差的量后，根据该营养素 副作用或毒性大小，再打一个折扣 •副作用大的折扣大一些，副作用小的 折扣可以小一些 •最后选择该补充多少量，以使每一日 该营养素摄入量在适宜水平之内剂量•配方量：稳定性检测结果范围 内•标示值：稳定性检测结果范围 内•质量标准：包含配方量和标示 值普通成人的剂量•营养素补充剂量：表1为成人允许范围•低于低限有可能起不到补充的作用•低于低限有可能补充过量•高限不应理解为允许添加的最高剂量•高限不应作为标示的剂量未成年人、孕妇、乳母的 适宜补充剂量•相当于规定的推荐摄入量或适宜摄入 量的1/3到2/3 •不到1/3量，有可能起不到补充的作用 •超过2/3量，对于有些营养素来说，有 可能引起过量的危害 •各种营养素之间需要相互平衡 eg. 钙摄 入量过多，影响铁的吸收维生素C、E以及硒，在抗氧 化过程中互相协调作用，单个营养素用量过多，产生营 养素之间的不平衡配方依据的建议表达方式营养素添加量检测值适宜人 群RNI相当RNI 百分比VitA350343-37080043%VitB210.9-1.21.2100%Fe109.8-10.91566%Se2020-215040%Ca150150-16180020%质量控制范围•包含配方量和标示值 •成人表1，其他1/3RNI-RNI •设置高限和低限范围值，不宜采 用大于一定数值 •根据保质期的损耗设置高限和低 限 •设计依据：稳定性试验研究和文 献报道某些营养素的单位换算•维生素A与胡萝卜素：视黄醇当量•维生素E：生育酚当量•维生素D：国际单位—微克•叶酸：叶酸当量•烟酸：烟酸当量食物中视黄醇当量的换算类胡萝卜素mg—RE(mg)-胡萝卜素1 : 61 : 12/-胡萝卜素等1 : 121 : 24食物中生育酚当量的换算维生素D、叶酸、pp•维生素D：1国际单位=40微克•叶酸当量（DEF）：•DEF = 膳食叶酸 +（1.7 叶酸补冲剂）•pp：烟酸当量 = 盐酸 + 色氨酸/60原料•合成 •天然 •纯度 •原则上没有热量和其他功效成 分 •食品添加剂和食品强化剂国家 标准范围内适宜使用的营养素原料•合成的维生素和矿物质•天然维生素E、胡萝卜素，高纯度•从食物的可食部分提取的维生素和矿物质，不得含有达到作用剂量的其他生物活性物质目前尚不宜使用的营养素原料•营养素含量低：蛋壳粉 •含有其他功效成分的食品原料 ：珍珠粉、牡蛎粉 •影响营养素吸收利用的原料： 皂化钙螯合/络合元素•氨基酸钙、有机酸钙•血红素铁、枸橼酸铁、EDTA铁•吸收率高•剂量？安全？有机元素化合物•烟酸铬、吡啶甲酸铬 •硒酵母、硒蛋氨酸•价态 •分子量—元素含量辅料•以提高产品工艺性能为目的：酪蛋 白钙肽（CCP）•符合食品添加剂的管理要求•不得具有其他保健功能，例如：1克奶粉，功效成分达不到有效剂 量1克珍珠粉，含有有效的功效成分原料的质量标准•营养素含量（纯度）•预混料•生产企业：食品/药品，GMP，经营范围•饲料标准/轻工标准/化工标准/食品标准安全性评价资料•原料已列入营养强化剂（GB14880 ） •其原料来源、生产工艺和产品质量 符合国家有关要求 •一般不要求进行毒理学试验 •171页，第4节安全性•表2所列各种原料名称•生产原料、工艺和质量标准符合国家有 关规定的，一般不要求提供安全性毒理学试 验报告 •来源、购销证明、质量标准、生产企业 卫生许可证经营范围 •预混料加工中间商所用的原料？ 食物可食部提取的原料•该食物可食部分的食用量、来源、质量标准•该食物各种成分的文献报道•营养素纯度含量的依据（不求高纯、工艺/助剂）•质量标准、检测报告•所含其他生物活性物质含量为无效剂量的依据需要做安全性评价的原料•原料在表2名单以外（原料在GB14880 以外、RNI品种以内）•已知化学结构，安全性有文献资料（ 质量规格一致），第一和第二阶段评价 •新合成化合物：新资源食品评价要求 •171页，第1节，1.2.2，1.3功效成分定性定量 检验方法•中国RNI给出的微量营养素•国内标准方法提供来源和出处•国外标准方法提供原文•非标准方法给出参考文献和技术评价资 料生产工艺•配方：原辅料、一致性•工艺流程图/流程的说明•灭菌控制环节：避免采用辐照、加热 、微波、紫外等破坏营养素•控制生产过程的环境卫生条件质量标准 功效成分建议附加表格营养素添加量检测值下限上限VitA350343-370274617VitB210.9-1.20.942.16Fe109.8-10.97.412.2Se2020-2115.826.2Ca150150-161121201稳定性试验报告 卫生学检验报告•核对各个检验指标的单位•