化疗相关性肝损伤诊治化疗相关性肝损伤诊治 内容提要药物性肝损伤概况和诊断药物性肝损伤概况和诊断2 2引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整1 13 3 药物性肝损伤的高危因素药物性肝损伤的高危因素药物性肝损伤的防治药物性肝损伤的防治4 4化疗相关性肝损伤诊治 •drug-induced liver injury,DILI，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤•临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）甚至死亡药物性肝损伤[1]PharmacoepidemiolDrugSaf,1999,8(4):275-283.[2]EurJClinPharmacol,2005,61(2):135-143.[3]EurJGastroenterolHepatol,2007,19(1):15-20.[4]PharmacoepidemiolDrugSaf,2006,15(4):241-243.化疗相关性肝损伤诊治 药物性肝损伤的流行病学美国在新英格兰杂志报道：美国在新英格兰杂志报道：ü占住院肝病患者的占住院肝病患者的2%2%～～5%5%ü占成人肝病患者的占成人肝病患者的10%10%ü占暴发性肝衰竭的占暴发性肝衰竭的25%-50%25%-50%我国我国：：占住院肝病患者的占住院肝病患者的1%～～5%占急性肝炎患者的占急性肝炎患者的10%占暴发性肝炎患者的占暴发性肝炎患者的12.2%化疗相关性肝损伤诊治 中国DILI数据-抗肿瘤药物高居第5位汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况5EurJGastroenterolHepatol.2013;25:825–829.•最常见的五类药物依次为 1. 抗结核药-31.3% 2. 中草药-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾体抗炎药-7.6% 5. 5. 抗肿瘤药抗肿瘤药-4.7%-4.7%化疗相关性肝损伤诊治 抗肿瘤药物与急性肝衰竭•2013年回顾分析38个国家，63706370例肝衰竭患者•结果显示:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第第2 2位位(11.9%)11.9%)的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起[2][1]AnnInternMed.2002;137(12):947–54.[2]JClinPharmacol.2013;53(4):435-43.20022002年，美国一项调查研究表明，年，美国一项调查研究表明，DILIDILI已取代已取代HBVHBV感染成为感染成为引起引起ALFALF的第一病因的第一病因[1][1]化疗相关性肝损伤诊治 •Step1.最初的细胞损伤：直接细胞应激、线粒体抑制或代谢异常、特异免疫反应 导致炎症细胞因子的释放•Step2.线粒体功能损伤•Step3.细胞凋亡及细胞坏死[1]RussmannS,etal.CurrMedChem.2009;16(23):3041-3053.[2]DahabAA,etal.AnalMethods.2012;4:1887-1902.DILI机制----3步模型化疗相关性肝损伤诊治 炎症的循环级联放大反应•DILI激活的免疫细胞/反应产生炎症介质导致肝细胞死亡•坏死的肝细胞释放炎症因子，发生炎症反应，循环作用刺激DILI Step1~3，对肝细胞死亡通路进一步发挥促进、调节作用[1]HoltMP,etal.TheAAPSJournal.2006;8(1)Article6.[2]RussmannS,etal.CurrMedChem.2009;16(23):3041-3053.化疗相关性肝损伤诊治 哪个因素在药肝发生中哪个因素在药肝发生中发挥始动作用？发挥始动作用？1 1）氧化应激及免疫）氧化应激及免疫2 2）炎症）炎症哪个因素直接导致哪个因素直接导致DILIDILI？？炎症为主炎症为主哪个因素贯穿哪个因素贯穿DILIDILI发生发生全过程全过程? ?1 1）氧化应激）氧化应激2 2）炎症）炎症3 3））关键环节：炎症级联放大，坏关键环节：炎症级联放大，坏死死→→炎症炎症→→凋亡凋亡/ /坏死坏死化疗相关性肝损伤诊治 药物性肝损伤-排他性诊断•急性 90%以上，3个月为界。
慢性不足10%，少数胆汁淤积型延迟（>1年）•多发生于给药后5-90天•诊断依据：基于病史、可疑用药、除外其他肝病化疗相关性肝损伤诊治 •DILI的临床表现： 绝大多数轻症患者没有相应的临床症状，少数有非特异性症状，症状明显者多为重症•DILI的生化指标：谷丙转氨酶（ALT）：主要指标，用于监测和调整药物用量谷草转氨酶（AST）：ALT 的补充检查指标，不能单独使用碱性磷酸酶（APL）：胆汁型和重型DILI的特异性参考指标总胆红素（TB）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标化疗相关性肝损伤诊治 DILI的诊断流程使用有明确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能指标异常①<5天或>90天临床随访，寻找其他肝损伤的原因5—90天疑似DILI排除其他肝损相关检查除外心、肺源性等因素所致肝损查HBV指标，阳性查病毒载量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及胆道系统排除肝脏基础疾病查看既往有无类似用药史再次应用相同的药物有肝功能指标异常史停药观察肝功能指标③8天内肝功能指标下降≥50%高度疑似DILI30天内肝功能指标下降≥50%淤胆型②肝功能指标180内天下降≥50%疑似DILI诊断DILI化疗相关性肝损伤诊治 DILI的分型和分级确诊或高度提示DILI1、肝细胞型：ALT>2ULN、且ALT/ALP>52、胆汁淤积型：ALP>2ULN、ALT/ALP<23、混合型：ALT、ALP同时升高>2ULN，且ALT/ALP:2-5严重指数分级1、轻度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL<2.5mg/dl，INR<1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL≥2.5mg/dl，INR≥1.53、重度：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl且因DILI需住院或延长住院时间表4、急性肝功能衰竭： ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl并出现以下情况之一：①肝功能失代偿：INR ≥ 1.5，腹水或肝性脑病②与DILI相关的其他器官功能衰竭5、严重致死：因DILI死亡或需要肝移植有症状（S）无症状（N）化疗相关性肝损伤诊治 内容提要药物性肝损伤概况和诊断药物性肝损伤概况和诊断2 2引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整1 13 3 药物性肝损伤的高危因素药物性肝损伤的高危因素药物性肝损伤的防治药物性肝损伤的防治4 4化疗相关性肝损伤诊治 药物性肝损伤的常见高危因素•饮酒者•老年、怀孕、儿童等•基础疾病(糖尿病等)•病毒性肝炎等慢性肝脏疾病1•肝脏移植患者：既往原发性硬化性胆管炎史•肥胖，尤其是中心性肥胖2•伴用其他药物•先前有特定药物发生不良反应病史•遗传因素[1].沈志祥.中华血液学杂志.2012;33(3):252-256.[2]GiordanoCM,etal.ClinLiverDis.2013;17(4):565–573.化疗相关性肝损伤诊治 饮酒者、怀孕饮酒者：•酒精可以诱导细胞色素P2E1产生大量代谢产物和减少谷胱甘肽的含量，进而增加药物毒性怀孕：•妊娠可加重肝脏负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性[1].LucenaMI,etal.FundamClinPharmacol.2008;22(2):141-58.[2].厉有名.中华肝脏病杂志.2004;7(12):445-446.化疗相关性肝损伤诊治 年龄、性别年龄：•年龄大于40岁的DILI患者更易发生急性肝功能衰竭，其死亡及暴发风险更高•急性小儿白血病肝损害发生率达到45%女性：•女性患者发生急性肝衰竭的危险高于男性患者•5-Fu女性用药毒性增加•蒽环类药物女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降对阿霉素和表阿霉素的清除率 女性<男性应用蒽环类后心脏毒性发生率 女性2倍于男性•由药物导致自免肝多发生于女性[1]LucenaMI,etal.FundamClinPharmacol.2008;22(2):141-58.[2]SchmidtLE.Gut.2005;54(5):686-90.化疗相关性肝损伤诊治 基础肝病•乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加w肿瘤合并乙肝占10%以上w合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65% •非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素[1]BellLN,etal.SeminLiverDis.2009;29(4):337-47.[2]LiangX,etal.Vaccine.2009;27(47):6550-6557.[3]陈世耀,等.中华肝脏病杂志.2000;8(4):244-9.化疗相关性肝损伤诊治 肝脏肝脏细胞色素细胞色素P450-P450-3A43A4药物药物• 可的松可的松• 阿霉素阿霉素• 雌二醇雌二醇• 吗叮晽吗叮晽• 长春新碱长春新碱 • 阿普唑伦阿普唑伦• 芬太尼芬太尼• 洛伐他汀洛伐他汀• 阿司咪唑阿司咪唑• 卡马西平卡马西平• 克拉红霉素克拉红霉素• 环孢霉素环孢霉素• 环磷酰胺环磷酰胺感染感染HBVHBV药物代谢缓慢药药物代谢缓慢药物浓度超出安全物浓度超出安全范围范围毒性增加毒性增加抑制抑制HBVHBV感染对人肝细胞色素感染对人肝细胞色素CYP450 3A4CYP450 3A4酶活性影响酶活性影响直接破坏肝细胞直接破坏肝细胞肝功能损伤肝功能损伤化疗相关性肝损伤诊治 伴用其他药物•药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长；•联合化疗•支持治疗用药多：止吐、抗感染、中药、解热镇痛药、治疗糖尿病和高血压药物•药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加•CYP450 3A4与多种化疗药物代谢相关•抗微生物药多为CYP450 3A4抑制剂•二者合用导致化疗药物毒性增加，主要表现为肝脏毒性[1]LucenaMI,etal.FundamClinPharmacol.2008;22(2):141-58.[2].厉有名.中华肝脏病杂志.2004;7(12):445-446.化疗相关性肝损伤诊治 遗传因素•药物代谢相关的基因变异可能导致药物毒性增加•其发生率非常低，但往往是致命的•在美国，每年约有120人死于因特异体质导致的接受常规剂量药物治疗引起的肝损伤LeeWM,etal.ToxicologicPathology.2005;33(1):155-64.化疗相关性肝损伤诊治 内容提要药物性肝损伤概况和诊断药物性肝损伤概况和诊断2 2引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整1 13 3 药物性肝损伤的相关因素药物性肝损伤的相关因素药物性肝损伤的防治药物性肝损伤的防治4 4化疗相关性肝损伤诊治 导致肝损伤的部分常用药物肝损伤类型肝损伤类型主要抗肿瘤药物主要抗肿瘤药物肝细胞型肝细胞型吉西他滨、紫杉醇、顺铂、大剂量甲氨蝶呤、吉西他滨、紫杉醇、顺铂、大剂量甲氨蝶呤、伊马替尼伊马替尼胆汁淤积型胆汁淤积型卡培他滨、吡柔比星、伊立替康、氟尿嘧啶、卡培他滨、吡柔比星、伊立替康、氟尿嘧啶、索拉菲尼索拉菲尼混合型混合型厄洛替尼、阿糖胞苷、多西他赛、紫杉醇、奥厄洛替尼、阿糖胞苷、多西他赛、紫杉醇、奥沙利铂沙利铂[1]FieldKM,etal.LancetOncol.2008;9(11):1092-101.[2]KingPD,etal.TheOncologist.2001;6(2):162-176.[3]RobinsonK,etal.DigDisSci.2003;48(9)1804–08.[4]MindikogluAL,etal.DigDisSci.2007;52(2):598–601.25化疗相关性肝损伤诊治 化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE) 不良反应 1级 2级 3级 4级 胆红素 ＞N~1.5N ＞1.5~3.0N ＞3.0~10.0N ＞10.0N ALT/ AST ＞N~ 2.5N ＞2.5~5.0N ＞5.0~20.0N ＞20.0N GGT ＞N~2.5N ＞2.5~5.0N ＞5.0~20.0N ＞20.0N AKP ＞N~2.5N ＞2.5~5.0N ＞5.0~20.0N ＞20.0NN:正常值上限正常值上限化疗相关性肝损伤诊治 停药指征• 2009年美国FDA针对所有DILI提出的建议。
即在用药过程中出现以下任何l项者需立即停用可疑药物：(1)ALT或AST>8×ULN；(2)ALT或AST>5×ULN，持续2周以上；(3)ALT或AST>3×ULN，并且TB或INR升高至1．5-2×ULN；(4)ALT或AST>3×ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多•Hyman Zimmerman提出的Hy’S定律： ALT>3×ULN，血清TB> 2×ULN， 由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容易发展为急性肝衰竭，已经作为发生DILI后立即停药的指征，也被美国FDA作为DILI的非正式评价标准化疗相关性肝损伤诊治 再用药指征(无明显的肝脏基础疾病)•脉冲式给药•1.前次治疗出现ALT/AST、ALP≥3级、TB≥1毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内酶降至1级、TB恢复正常后可以降低剂量再次重复使用该方案； •2.如再次推迟3周，肝生化指标仍未恢复至上述水平则需要停用该方案；•3.如果再次用药后出现ALT或AST>3×ULN或如果符合Hy‘s定律者，均需永久停药。
化疗相关性肝损伤诊治 再用药指征(无明显的肝脏基础疾病)口服或持续给药口服或持续给药1.1.出现出现1-21-2级转氨酶升高（级转氨酶升高（< 5< 5××ULNULN），），TBTB水平正常范围，水平正常范围，可在减量使用的同时开始保肝治疗；可在减量使用的同时开始保肝治疗；2.2.出现出现3-43-4级转氨酶升高（级转氨酶升高（> 5> 5××ULNULN），），无论无论TBTB水平正常与水平正常与否，否，即应停药并保肝治疗当转氨酶降至即应停药并保肝治疗当转氨酶降至≤≤1 1级，级，TBTB水平正水平正常，可减量后重新给药；常，可减量后重新给药；3.3.若调整剂量后反复出现若调整剂量后反复出现3-43-4级转氨酶升高级转氨酶升高, ,应停用该药，调应停用该药，调整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物化疗相关性肝损伤诊治 部分化疗药物肝损伤后剂量调整药物药物肝脏损伤肝脏损伤剂量调整剂量调整多西他赛多西他赛增加胆红素和转氨酶，降增加胆红素和转氨酶，降低药物清除率低药物清除率胆红素大于正常值或者胆红素大于正常值或者ALTALT、、ASTAST大于大于1-51-5倍倍以及以及ALPALP大于大于2-52-5倍，倍，停药停药厄洛替尼厄洛替尼升高转氨酶或者胆红素升高转氨酶或者胆红素转氨酶大于转氨酶大于3 3倍或者胆红素倍或者胆红素17-120umol/L17-120umol/L减量减量50%50%吉西他滨吉西他滨升高转氨酶和胆红素升高转氨酶和胆红素胆红素升高，胆红素升高，减量减量20%20%伊马替尼伊马替尼无药代学改变无药代学改变如果肝脏毒性进展，如果肝脏毒性进展，停止治疗停止治疗伊立替康伊立替康升高转氨酶，升高胆红素升高转氨酶，升高胆红素胆红素胆红素1.5-31.5-3倍，减量倍，减量40%40%，大于，大于3 3倍，倍，停药停药索拉菲尼索拉菲尼不影响药物消除不影响药物消除胆红素胆红素1.5-31.5-3倍，减量倍，减量50%50%，，3-103-10倍，倍，停止用停止用药药长春瑞滨长春瑞滨升高胆红素，降低药物消升高胆红素，降低药物消除除胆红素胆红素2-32-3倍，倍，减量减量50%50%，大于，大于3 3倍减量倍减量75%75%，，弥漫肝转移，弥漫肝转移，减量减量50%50%FieldKM,etal.LancetOncol.2008;9(12):1181-90.化疗相关性肝损伤诊治 内容提要药物性肝损伤概况和诊断药物性肝损伤概况和诊断2 2引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整1 13 3 药物性肝损伤的相关因素药物性肝损伤的相关因素药物性肝损伤的防治药物性肝损伤的防治4 4化疗相关性肝损伤诊治 1.1.仔细询问基础肝病和药物过敏史；仔细询问基础肝病和药物过敏史； 2.2.选择性避免肝毒性化疗药物；选择性避免肝毒性化疗药物； 3.3.尽量避免合并使用其他尽量避免合并使用其他CYP450抑制剂抑制剂；； 4.4.减少同时使用的药物的种类；减少同时使用的药物的种类； 能够预防吗？如何预防？能够预防吗？如何预防？化疗相关性肝损伤诊治 抗肿瘤治疗期间抗肿瘤治疗期间v化疗期间化疗期间§密切监测肝功能变化密切监测肝功能变化§不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物，特别注意中药不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物，特别注意中药和中成药和中成药§合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒治疗合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒治疗§有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物？有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物？v 有肝脏基础疾病患者，化疗后随访监测有肝脏基础疾病患者，化疗后随访监测化疗相关性肝损伤诊治 HBV阳性患者的化疗拟行化疗检测HBsAg,HBcAb全部阴性应用化疗同时监测HBV任一项阳性每月定量检测乙肝病毒载量HBVDNA拷贝水平升高咨询肝病医生，抗病毒治疗或同时抗肿瘤化疗HBVDNA测不出抗肿瘤治疗结束后抗肿瘤治疗同时，每月检测HBVDNA1.基线HBVDNA<104/ml拷贝患者，预防性抗病毒维持6个月2.基线HBVDNA>104/ml拷贝者，与肝病医师制定抗病毒药物使用终止时间化疗相关性肝损伤诊治 预防性使用保肝药物？q合并基础肝病、老年、酗酒、营养不良等高危人群q初治时有肝损伤者或/和HBV阳性者q必须联合使用多种药物者q联用其他慢性病药物治疗中q药物过敏或DILI史者，预防性保肝？有以下情况需要密切注意肝功能，必要时预防性使用保肝药文献复习：是否可以在抗肿瘤治疗前或同时对于有肝脏基础疾病患者或既往治疗后出现肝损伤的患者使用保肝的药物，目前仅有国内小样本、非随机的初步报告予以肯定。
化疗相关性肝损伤诊治 病情进展使用非特异解毒剂或/和透析#大剂量、肝毒性大药物或达到停药标准(见停药指征)常规剂量、肝毒性小药物或未达到停药标准肝生化指标进行性上升或出现阻黄症状DILI的处理流程#对于起病急、重的患者可考虑使用非特异解毒剂包括螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠,或采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换等方法快速去除体内的药物2B类推荐依据化疗相关性肝损伤诊治 常用保肝药物•还原型谷胱苷肽•硫普罗宁膜保护剂退黄药•腺苷蛋氨酸•熊去氧胆酸•中药退黄剂降酶药•联苯双酯及其衍生物•含五味子、垂盆草中药制剂解毒剂抗炎保肝药甘草酸制剂•多烯磷脂酰胆碱化疗相关性肝损伤诊治 常用保肝药物分类作用机制抗炎类抗炎类•抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子；免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生γ-干扰素，增强NK细胞活性；可抗过敏、抑制钙离子内流•代表药物甘草酸二铵、异甘草酸镁、复方甘草酸苷等修复肝细修复肝细胞膜类胞膜类•与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生•代表药物多烯磷脂酰胆碱解毒类解毒类•参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复•代表药物为GSH（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁、N-乙酰半胱氨酸抗氧化类抗氧化类•抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力•代表药物为双环醇、水飞蓟素类利胆类利胆类•促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用•代表药物为熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸化疗相关性肝损伤诊治 小 结•恶性肿瘤发病率呈增长态势，抗肿瘤药物种类也不断增加，DILI是临床医生执业中不可回避的职业风险。
•抗肿瘤药物导致DILI的影响因素很多，在使用时提前考虑可能避免或者减轻肝损伤的程度•预防性保肝治疗目前仍缺乏高水平证据化疗相关性肝损伤诊治 谢谢!化疗相关性肝损伤诊治 此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！化疗相关性肝损伤诊治 。