可传播性海绵状脑病可传播性海绵状脑病Transmissible spongiform encephalopathies1可传播性海绵状脑病 •可传播性海绵状脑病可传播性海绵状脑病（（Transmissible spongiform encephalopathies，，TSE））又称朊又称朊病毒病或朊蛋白病病毒病或朊蛋白病（（Prion disaese））2可传播性海绵状脑病 病原学病原学 正常正常Prion蛋白（蛋白（PrPC））是单基因编码是单基因编码的糖蛋白，其基因位于的糖蛋白，其基因位于20p，存在于中枢神，存在于中枢神经细胞表面经细胞表面 异常异常Prion蛋白（蛋白（PrPSc，朊病毒），朊病毒）是是一种不含任何核酸成分的传染性蛋白粒子一种不含任何核酸成分的传染性蛋白粒子3可传播性海绵状脑病 •正常正常PrPC：：a a-螺旋螺旋42%，，b b-片层片层3%，可溶，易消，可溶，易消化化• 致病性致病性PrPSc：： a a-螺旋螺旋30%, b b-片层片层45-55%，不可，不可溶，抗消化溶，抗消化PrP的结构的结构factors?PrPScPrPC4可传播性海绵状脑病 BSENormal BSENormal PK- + - +•不溶于常规去污剂不溶于常规去污剂•抵抗常规灭活方法抵抗常规灭活方法•抵抗蛋白酶抵抗蛋白酶消化消化•可被强碱溶液灭活可被强碱溶液灭活PrPSc蛋白的理化特性5可传播性海绵状脑病 异常的朊病毒蛋白（异常的朊病毒蛋白（PrPPrPScSc）进入中枢神经）进入中枢神经系统，使存在于神经细胞的系统，使存在于神经细胞的PrPPrPCC转变为转变为PrPPrPScSc，发，发生了构象的改变，其氨基酸序列没有任何变化。
生了构象的改变，其氨基酸序列没有任何变化由于神经细胞不能正常切割和分解异常由于神经细胞不能正常切割和分解异常PrPPrP蛋白的蛋白的毒性单位序列，这样神经细胞毒性片段就以不可毒性单位序列，这样神经细胞毒性片段就以不可溶性的溶性的PrPPrP蛋白和淀粉样变形式聚积在脑组织中，蛋白和淀粉样变形式聚积在脑组织中，进一步造成神经细胞死亡和脑组织海绵样变性进一步造成神经细胞死亡和脑组织海绵样变性PrPPrPScSc蛋白的致病机理蛋白的致病机理6可传播性海绵状脑病 PrPPrPScSc蛋白所致疾病蛋白所致疾病 在动物主要引起在动物主要引起羊瘙痒病、疯牛病（羊瘙痒病、疯牛病（BSE））和其他动物的和其他动物的海绵状脑病海绵状脑病羊瘙痒病（羊瘙痒病（scrapiescrapie））•羊瘙痒病是于羊瘙痒病是于17301730年最早发现的一种年最早发现的一种TSETSE，自然感染遍布全球：，自然感染遍布全球：英国羊群感染率英国羊群感染率5％％•传播途径包括经胎盘、口、鼻、眼或皮肤传播途径包括经胎盘、口、鼻、眼或皮肤 ，母羊到小羊垂直传，母羊到小羊垂直传播，成年羊中也存在着水平传播播，成年羊中也存在着水平传播 •实验感染实验感染1930年进行了年进行了scrapie的第一次实验性感染，将病羊脑组织接的第一次实验性感染，将病羊脑组织接种给一只健康母羊，母羊患病种给一只健康母羊，母羊患病20世纪世纪60年代的动物实验证明年代的动物实验证明scrapie可传染给小鼠可传染给小鼠 目前还没有目前还没有scrapie可传播给人的证据可传播给人的证据 7可传播性海绵状脑病 Ø牛海绵状脑病于牛海绵状脑病于1986年年11月第一次月第一次在英国报道。
在英国报道Ø平均发病年龄平均发病年龄5岁（从岁（从29个月到个月到18岁），平均潜伏期岁），平均潜伏期60个月 Ø最常观察到的表现是恐惧、感觉过敏和共济失调，受感染的动物也可能出最常观察到的表现是恐惧、感觉过敏和共济失调，受感染的动物也可能出现产奶量下降和身体状况下降，疾病常常恶化直至受感染的动物死亡现产奶量下降和身体状况下降，疾病常常恶化直至受感染的动物死亡 ØBSE临床过程持续的时间典型的是临床过程持续的时间典型的是1—2个月，但可以从个月，但可以从7天到天到14个月Ø英国在英国在1987－－1999年间证实的疯牛病就达到年间证实的疯牛病就达到17万头以上，而迄今为止有包万头以上，而迄今为止有包括亚洲国家日本在内的括亚洲国家日本在内的24国家已经发现了疯牛病国家已经发现了疯牛病疯牛病爆发疯牛病爆发8可传播性海绵状脑病 Ø含有被瘙痒病病原因子污染的反刍动物蛋白的肉骨粉含有被瘙痒病病原因子污染的反刍动物蛋白的肉骨粉造成在世界各国的更大范围的传播则是由于肉骨粉（造成在世界各国的更大范围的传播则是由于肉骨粉（MBM）的大）的大范围出口范围出口 疯牛病（牛间）传播途径疯牛病（牛间）传播途径Ø感染母牛可垂直感染牛犊感染母牛可垂直感染牛犊Ø高度危险物质包括：高度危险物质包括：12个月龄以上的牛头（包括脑组织和眼）个月龄以上的牛头（包括脑组织和眼）12个月龄以上的牛脊髓个月龄以上的牛脊髓任何年龄的牛的胸腺、扁桃体、脾脏、肠任何年龄的牛的胸腺、扁桃体、脾脏、肠ØØ食入途径可能会引起人发病食入途径可能会引起人发病食入途径可能会引起人发病食入途径可能会引起人发病??????9可传播性海绵状脑病 捕获及野生反刍动物捕获及野生反刍动物Ø疯牛病暴发期间在捕获及野生反刍动物也发现了类似的海绵状脑病，涉及的动物疯牛病暴发期间在捕获及野生反刍动物也发现了类似的海绵状脑病，涉及的动物包括包括Nyala、大羚羊、阿拉伯大羚羊、非洲大羚羊、纰角鹿、单弯刀角大羚羊、、大羚羊、阿拉伯大羚羊、非洲大羚羊、纰角鹿、单弯刀角大羚羊、Ankole、野牛等。
野牛等猫科动物猫科动物Ø1990年在英国出现猫海绵状脑病（年在英国出现猫海绵状脑病（FSE），以后在英国多数地区均有报道（到），以后在英国多数地区均有报道（到1997年总共有年总共有77例）Ø挪威和列支敦士登的土生猫中也有单个病例的报道挪威和列支敦士登的土生猫中也有单个病例的报道ØFSE在捕获的大型猫科动物中也有发现：在捕获的大型猫科动物中也有发现：3只美洲狮只美洲狮，，4只猎豹，只猎豹，只只个个老虎和老虎和2只只豹猫豹猫疯牛病与动物疯牛病与动物TSE10可传播性海绵状脑病 Human TSEs•Creutzfeldt-Jakob disease (克雅氏病，克雅氏病，CJD））–Sporadic (85-90%) 散发型散发型–Familial (5-15%) 家族型家族型–Iatrogenic ( 1%) 医源型医源型–vCJD (more than 170 reported cases) 变异型变异型•Gerstmann-Sträussler-Scheinker Syndrome（（GSS综合征）综合征）•Kuru（（库鲁病）库鲁病）•Fatal Insomnia（（致死性失眠症）致死性失眠症）–Familial–Sporadic11可传播性海绵状脑病 TSE为感染性疾病•TSE脑组织具有感染性脑组织具有感染性•TSE感染因子具有感染因子具有“株株”的现象的现象•TSE感染存在的明显的感染存在的明显的“种属屏障种属屏障”12可传播性海绵状脑病 传播途径传播途径Ø消化道：消化道：Kuru，，vCJD，疯牛病，动物，疯牛病，动物TSEØ神经外科手术神经外科手术: 医源性医源性Ø器官移植：器官移植：医源性医源性Ø血液：血液：医源性，医源性，vCJDØ母婴垂直：母婴垂直：羊瘙痒病，疯牛病，动物羊瘙痒病，疯牛病，动物TSEØ密切接触：密切接触：羊瘙痒病羊瘙痒病Ø遗传：遗传：家族遗传性家族遗传性Ø自发：自发：散发性散发性13可传播性海绵状脑病 克雅氏病克雅氏病Creutzfeldt-Jakob disease (CJD)Creutzfeldt-Jakob disease (CJD)传统的传统的CJDCJD最早于最早于19201920年报道，与年报道，与19861986年英国年英国BSEBSE报道间隔了报道间隔了将近将近7070年年发病人群为老年人群发病人群为老年人群发病频率：每百万人中发病频率：每百万人中1 1～～2 2例／年例／年约约1010～～1515％％ CJDCJD病例为家族性疾病，与病例为家族性疾病，与prionprion蛋白基因的致蛋白基因的致病突变有关病突变有关8585％％ CJDCJD病例为散发性疾病，没有公认的传播病例为散发性疾病，没有公认的传播方式方式约约1%CJD1%CJD为医源性为医源性14可传播性海绵状脑病 CJD的传播方式 1970s开始，医疗操作引起的人与人之间开始，医疗操作引起的人与人之间CJD的传的传播已有所报道播已有所报道v 污染污染角膜的移植角膜的移植v 硬脑膜的移植硬脑膜的移植v 被污染的神经外科手术器械的使用被污染的神经外科手术器械的使用v 使用人源的生长激素使用人源的生长激素15可传播性海绵状脑病 已证明的或高度可能的医源性已证明的或高度可能的医源性已证明的或高度可能的医源性已证明的或高度可能的医源性CJDCJD概况概况概况概况感染形式感染形式 病人数量病人数量感染途径感染途径 平均潜伏期平均潜伏期临床表现临床表现趋实体的趋实体的EEG 2大脑内大脑内 18个月（个月（16，，22））痴呆痴呆/小脑症状小脑症状神经手术神经手术4大脑内大脑内20个月（个月（15-28）） 视觉视觉/痴呆痴呆/小脑症状小脑症状角膜移植角膜移植3视神经视神经18个月（个月（16个月个月-30年）年） 痴呆痴呆/小脑症状小脑症状脑硬膜移植脑硬膜移植 83大脑表面大脑表面6年（年（1.5-16）） 小脑症状（视觉小脑症状（视觉/痴呆）痴呆）促性腺激素促性腺激素 4血源性血源性13年（年（12-16））小脑症状小脑症状生长激素生长激素98血源性血源性12年（年（5-30））小脑症状小脑症状传染源：传染源：CJD病人病人潜伏期人群潜伏期人群16可传播性海绵状脑病 变异型克雅氏病变异型克雅氏病VariantVariant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD) Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD)1995年下半年英国报道了两例罕见的少年年下半年英国报道了两例罕见的少年CJD病例，在随后病例，在随后数月内又发现了数月内又发现了8例年轻的例年轻的CJD患者患者 所有这所有这10例病人临床病理学特征都与传统的例病人临床病理学特征都与传统的CJD有所差异有所差异 发病年龄从发病年龄从16岁到岁到52岁（平均岁（平均28岁岁 ））对于病人的资料分析，未发现有任何有关职业危险的信息。
对于病人的资料分析，未发现有任何有关职业危险的信息所有病人都有自所有病人都有自1986年吃过牛肉或牛肉制品的历史，但无一年吃过牛肉或牛肉制品的历史，但无一吃过牛脑吃过牛脑 虽然虽然BSE 传播给人的途径仍不能确定，但是传播给人的途径仍不能确定，但是牛、羊的动物实验中确实可以经口进行感染，因此，牛、羊的动物实验中确实可以经口进行感染，因此，目前对于目前对于vCJD最为认可的仍然是饮食方面的原因，最为认可的仍然是饮食方面的原因，但是为什么出现于年轻人尚不清楚但是为什么出现于年轻人尚不清楚17可传播性海绵状脑病 发病特点发病特点发病特点发病特点Ø世界范围内超过世界范围内超过180例例Ø主要在英国、法国等欧洲国家主要在英国、法国等欧洲国家Ø北美（加拿大、美国）出现病人北美（加拿大、美国）出现病人Ø日本、沙特等亚洲国家出现病人日本、沙特等亚洲国家出现病人Ø中国香港地区出现病人中国香港地区出现病人感染途径感染途径感染途径感染途径Ø消化道消化道Ø血液血液Ø医源？医源？易感性易感性易感性易感性Ø129位氨基酸位氨基酸M/MVariant CJD18可传播性海绵状脑病 vCJDvCJD在全球的病例数在全球的病例数（截止到（截止到2006.62006.6）） 国家 病例数（人） 英国 １６１英国 １６１ 法国 法国 １７１７ 爱尔兰 爱尔兰 ４４美国、荷兰、美国、荷兰、加拿大、日本、加拿大、日本、 各１各１意大利、葡萄牙 意大利、葡萄牙 西班牙、沙特阿拉伯西班牙、沙特阿拉伯WHO Guideline on Tissue Infectivity Distribution in TSE, 2006(Adopted From The Public Health Impact of Prion DiseaseAnnu.Rev.Public health 2005.26:191-212)19可传播性海绵状脑病 vCJDvCJD的传播方式的传播方式- -消化道（消化道（BSEBSE与与 vCJDvCJD的关系）的关系）流行病学上的时空吻合性流行病学上的时空吻合性实验动物中实验动物中BSE和和vCJD感染因子在发病潜伏期和病程上的一致性感染因子在发病潜伏期和病程上的一致性 实验动物上实验动物上BSE和和vCJD感染因子在神经病理学上的一致性感染因子在神经病理学上的一致性 BSE和和vCJD感染因子（感染因子（PrP-res）在电泳类型和糖基化比例上的）在电泳类型和糖基化比例上的一致性一致性BSE感染因子可通过消化道自然或实验感染非人类灵长类动物，诱感染因子可通过消化道自然或实验感染非人类灵长类动物，诱发发vCJD类似的神经病理变化类似的神经病理变化转基因小鼠（人转基因小鼠（人PRNP）对）对BSE感染因子敏感感染因子敏感20可传播性海绵状脑病 变异型变异型CJD的威胁的威胁传染源因素（暴露机会增加）传染源因素（暴露机会增加）Ø 疯牛病感染因子污染疯牛病感染因子污染Ø 欧洲旅游、旅居激增欧洲旅游、旅居激增传播途径因素传播途径因素Ø 多途径多途径Ø 血液及血液制品血液及血液制品Ø 饮食习惯饮食习惯易感人群易感人群Ø 93％汉族为％汉族为129位位M/M21可传播性海绵状脑病 临床表现：临床表现：进行性痴呆进行性痴呆肌阵挛肌阵挛视觉或小脑障碍视觉或小脑障碍锥体锥体/锥体外系功能异常锥体外系功能异常无动性缄默无动性缄默脑电图改变：脑电图改变：60-80%的病例出现特征性的的病例出现特征性的0.5-2 Hz的双相的双相/三相周期性复合波三相周期性复合波病理学改变：病理学改变：海绵状变性海绵状变性淀粉样斑块淀粉样斑块神经元丢失神经元丢失星状胶质细胞增生星状胶质细胞增生病程：病程：<2年年CJDCJD的临床表现的临床表现Ø潜伏期长潜伏期长Ø发病后临床病程短发病后临床病程短Ø病死率病死率100％％22可传播性海绵状脑病 CJDCJD的临床表现的临床表现•sCJD的主要症状：的主要症状：症状症状具体表现具体表现前期症状前期症状注意力不集中，易疲劳、抑郁、头昏、下肢无力等，持续数周。
注意力不集中，易疲劳、抑郁、头昏、下肢无力等，持续数周早期症状早期症状行为的变化，情感反应异常和智能减退或伴有持物或走路不稳行为的变化，情感反应异常和智能减退或伴有持物或走路不稳大脑皮层功能损坏大脑皮层功能损坏判断能力和计算能力下降和各方面的智能下降，并进行性发展为痴呆判断能力和计算能力下降和各方面的智能下降，并进行性发展为痴呆锥体系锥体系/锥体外系症锥体外系症状状如手指徐动、指划样动作、肌张力呈铅管样、舞蹈样动作、静止性震如手指徐动、指划样动作、肌张力呈铅管样、舞蹈样动作、静止性震颤肌阵挛肌阵挛90％会出现，可从单侧某组肌群开始，进展成为双侧及多组肌群％会出现，可从单侧某组肌群开始，进展成为双侧及多组肌群小脑功能障碍小脑功能障碍表现为眼球震颤、共济失调、自主运动等表现为眼球震颤、共济失调、自主运动等视觉障碍视觉障碍视力模糊、事物变形、视野缩小、复视，失明等视力模糊、事物变形、视野缩小、复视，失明等存活时间存活时间大部分病人在发病的大部分病人在发病的6至至12个月内死亡个月内死亡23可传播性海绵状脑病 脑电图改变脑电图改变•对于典型的对于典型的sCJDCJD，，在疾病的早期，病在疾病的早期，病人呈现广泛的慢波节律，随着病情的人呈现广泛的慢波节律，随着病情的加剧，脑电图则表现为阵发性爆发性加剧，脑电图则表现为阵发性爆发性改变－周期发放的高尖波幅的三相或改变－周期发放的高尖波幅的三相或双相尖波（约每秒出现一次的三相周双相尖波（约每秒出现一次的三相周期性复合波）期性复合波）•大约有大约有2/3病例具有此表现，但有的病例具有此表现，但有的病例始终无此现象。
病例始终无此现象•对于其他亚型对于其他亚型sCJDsCJD，，以及以及FFIFFI和和vCJDvCJD，，这种特征不明显这种特征不明显The typical periodic EEG seen in many cases of sporadic CJD24可传播性海绵状脑病 报告病例临床信息分析报告病例临床信息分析 病例病例2 2 男性，男性，6363岁，水产局干部广东省，岁，水产局干部广东省，梅州市人曾去过毛里求斯梅州市人曾去过毛里求斯20062006年年1212月月2222日入院日入院 首发症状首发症状 头晕伴言语不清头晕伴言语不清25可传播性海绵状脑病 报告病例临床信息分析报告病例临床信息分析 主要临床表现主要临床表现主要临床表现主要临床表现 首发症状约首发症状约首发症状约首发症状约1 1 1 1个月后出现视物重影，右侧肢体乏个月后出现视物重影，右侧肢体乏个月后出现视物重影，右侧肢体乏个月后出现视物重影，右侧肢体乏力，逐渐出现步态不稳，发病力，逐渐出现步态不稳，发病力，逐渐出现步态不稳，发病力，逐渐出现步态不稳，发病2 2 2 2个多月后出现发作性肢体个多月后出现发作性肢体个多月后出现发作性肢体个多月后出现发作性肢体及头部的扭转、抽动，面部怪异表情。
反应迟钝，对答及头部的扭转、抽动，面部怪异表情反应迟钝，对答及头部的扭转、抽动，面部怪异表情反应迟钝，对答及头部的扭转、抽动，面部怪异表情反应迟钝，对答欠切题，记忆力，计算力下降，四肢肌张力高，双上肢欠切题，记忆力，计算力下降，四肢肌张力高，双上肢欠切题，记忆力，计算力下降，四肢肌张力高，双上肢欠切题，记忆力，计算力下降，四肢肌张力高，双上肢和颈部可见肌阵挛发作四肢腱反射活跃，病理征阴性和颈部可见肌阵挛发作四肢腱反射活跃，病理征阴性和颈部可见肌阵挛发作四肢腱反射活跃，病理征阴性和颈部可见肌阵挛发作四肢腱反射活跃，病理征阴性病情进行性发展，发病病情进行性发展，发病病情进行性发展，发病病情进行性发展，发病3 3 3 3个月后，患者表情淡漠，对外界个月后，患者表情淡漠，对外界个月后，患者表情淡漠，对外界个月后，患者表情淡漠，对外界无反应，进食困难（需鼻饲），呈去皮层强直，肌阵挛无反应，进食困难（需鼻饲），呈去皮层强直，肌阵挛无反应，进食困难（需鼻饲），呈去皮层强直，肌阵挛无反应，进食困难（需鼻饲），呈去皮层强直，肌阵挛频繁，每次持续频繁，每次持续频繁，每次持续频繁，每次持续2 2 2 2～～～～3 3 3 3分。
分26可传播性海绵状脑病 报告病例临床信息分析报告病例临床信息分析 主要辅助检查主要辅助检查主要辅助检查主要辅助检查 头颅头颅头颅头颅MRMRMRMR：：：：右侧枕叶、颞叶、半卵圆中心右侧枕叶、颞叶、半卵圆中心右侧枕叶、颞叶、半卵圆中心右侧枕叶、颞叶、半卵圆中心和大脑皮层以及左侧尾状核广泛稍长和大脑皮层以及左侧尾状核广泛稍长和大脑皮层以及左侧尾状核广泛稍长和大脑皮层以及左侧尾状核广泛稍长T1T1T1T1、稍长、稍长、稍长、稍长T2T2T2T2异常信号异常信号异常信号异常信号EEGEEGEEGEEG：：：：全程可见连续长程呈周期性、阵全程可见连续长程呈周期性、阵全程可见连续长程呈周期性、阵全程可见连续长程呈周期性、阵发性、同步出现的高波幅尖波，双相波及发性、同步出现的高波幅尖波，双相波及发性、同步出现的高波幅尖波，双相波及发性、同步出现的高波幅尖波，双相波及θθθθ波发波发波发波发放，以左则半球占优，其阵发间歇时间为放，以左则半球占优，其阵发间歇时间为放，以左则半球占优，其阵发间歇时间为放，以左则半球占优，其阵发间歇时间为0.60.60.60.6～～～～1 1 1 1秒。
秒脑脊液脑脊液脑脊液脑脊液生化、常规正常生化、常规正常生化、常规正常生化、常规正常脑脊液脑脊液脑脊液脑脊液14-3-314-3-314-3-314-3-3蛋白蛋白蛋白蛋白阳性阳性阳性阳性PRNPPRNPPRNPPRNP基因型为基因型为基因型为基因型为M/MM/MM/MM/M27可传播性海绵状脑病 报告病例临床信息分析报告病例临床信息分析28可传播性海绵状脑病 vCJDvCJD的临床表现的临床表现29可传播性海绵状脑病 vCJDvCJD各种神经症状的出现时间和频率分析各种神经症状的出现时间和频率分析30可传播性海绵状脑病 CTCT和和MRIMRI•CTCT可用于发现病人的脑萎缩，但这不是特异性的，不能判可用于发现病人的脑萎缩，但这不是特异性的，不能判定是否与定是否与PrPPrPSCSC相关•MRIMRI同样可用于发现脑萎缩，如同样可用于发现脑萎缩，如T2 MRIT2 MRI，，约约80%80%的情况能对的情况能对CJDCJD显示一个增强的信号，同时能显示一些高强度的弥散显示一个增强的信号，同时能显示一些高强度的弥散性图像序列性图像序列•MRIMRI能把能把vCJDvCJD和和sCJDsCJD区分开来，因为区分开来，因为90%90%的的vCJDvCJD病人丘脑的病人丘脑的posterior pulvinarposterior pulvinar区域能显示一个高强度信号。
区域能显示一个高强度信号31可传播性海绵状脑病 sCJDsCJD和和vCJDvCJD的的MRIMRI差异差异(A) sCJD: axial FLAIR image at the level of the basal ganglia showing symmetrical high signal in the caudate head and anterior putamen (arrows). (B)vCJD: axial FLAIR image at the level of the basal ganglia showing symmetrical high signal in the pulvinar and dorsomedial nuclei of the thalamus(arrows））32可传播性海绵状脑病 sCJDsCJD的临床诊断的临床诊断•确诊诊断确诊诊断 具有典型具有典型/标准的神经病理学改变，和标准的神经病理学改变，和/或免疫细胞化学和或免疫细胞化学和/或或Western印迹法确定存在蛋白酶耐受性印迹法确定存在蛋白酶耐受性PrP•临床诊断：临床诊断：•具有进行性痴呆，在病程中出现典型的脑电图改变，和具有进行性痴呆，在病程中出现典型的脑电图改变，和/或脑脊液或脑脊液14-3-3蛋白阳性，以及至少具有以下蛋白阳性，以及至少具有以下4种临床表现中的两种：种临床表现中的两种：•肌阵挛肌阵挛•视觉或小脑障碍视觉或小脑障碍•锥体锥体/锥体外系功能异常锥体外系功能异常•无动性缄默无动性缄默•以及临床病程短于以及临床病程短于2年年33可传播性海绵状脑病 sCJDsCJD的临床诊断的临床诊断•疑似诊断疑似诊断•具有进行性痴呆，以及至少具有以下具有进行性痴呆，以及至少具有以下4种临床表现中的种临床表现中的2种，种，•肌阵挛肌阵挛•视觉或小脑障碍视觉或小脑障碍•锥体锥体/锥体外系功能异常锥体外系功能异常•无动性缄默无动性缄默•以及临床病程短于以及临床病程短于2年。
年 所有诊断应排除其它痴呆相关疾病所有诊断应排除其它痴呆相关疾病34可传播性海绵状脑病 医源性医源性CJDCJD的临床诊断的临床诊断•在散发性在散发性在散发性在散发性CJDCJD诊断的基础上具有：诊断的基础上具有：诊断的基础上具有：诊断的基础上具有：•接受由人脑提取的垂体激素治疗的病人出现进接受由人脑提取的垂体激素治疗的病人出现进接受由人脑提取的垂体激素治疗的病人出现进接受由人脑提取的垂体激素治疗的病人出现进行性小脑综合征；或行性小脑综合征；或行性小脑综合征；或行性小脑综合征；或•确定的暴露危险，例如曾接受过硬脑膜移植、确定的暴露危险，例如曾接受过硬脑膜移植、确定的暴露危险，例如曾接受过硬脑膜移植、确定的暴露危险，例如曾接受过硬脑膜移植、角膜移植等手术角膜移植等手术角膜移植等手术角膜移植等手术35可传播性海绵状脑病 家族性家族性CJDCJD的临床诊断的临床诊断•家族遗传性家族遗传性TSE包括家族性包括家族性CJD、吉斯特曼、吉斯特曼-施特施特劳斯综合征（劳斯综合征（Gerstmann-Straussler -Scheinker syndrome, GSS）、家族性致死性失眠症（）、家族性致死性失眠症（Fatal familial insomnia, FFI）。
•确诊诊断或临床诊断确诊诊断或临床诊断CJD病人，具有一级亲属中病人，具有一级亲属中的肯定或可疑的的肯定或可疑的CJD病人，和病人，和/或本病特异的或本病特异的PrP基因突变基因突变36可传播性海绵状脑病 家族性家族性CJD（（fCJD）：）：点突变：105，145，160，178（129密码子为Val），180，183，187，188，196，200，208，210，211，212，232，238八肽重复区域的多重24 bp插入突变GSS：：点突变：102，105，117，198，217家族性致死性失眠症（家族性致死性失眠症（FFI））点突变：178（129密码子为Met）37可传播性海绵状脑病 变异性变异性CJDCJD的临床诊断的临床诊断• 病史病史 进行性神经精神障碍，病程进行性神经精神障碍，病程≥6个月，常规检查不提示其它疾病，无医个月，常规检查不提示其它疾病，无医源性接触史源性接触史•临床表现临床表现（（1）早期精神症状（抑郁、焦虑、情感淡漠、退缩、妄想））早期精神症状（抑郁、焦虑、情感淡漠、退缩、妄想） （（2）持续性疼痛感（疼痛和）持续性疼痛感（疼痛和/或感觉异常）或感觉异常） （（3）共济失调）共济失调 （（4）肌阵挛、舞蹈症、肌张力障碍）肌阵挛、舞蹈症、肌张力障碍 （（5）痴呆）痴呆• 临床检测临床检测（（1）脑电图无典型的散发性）脑电图无典型的散发性CJD波型，或未进行脑电图检测波型，或未进行脑电图检测 （（2））MRI质子密度相出现双侧丘脑后结节部高信号质子密度相出现双侧丘脑后结节部高信号•扁桃体活检扁桃体活检 阳性阳性•（扁桃体活检不应作为常规检查，在脑电图出现典型的散发性（扁桃体活检不应作为常规检查，在脑电图出现典型的散发性CJD样波型后不样波型后不应进行。
对临床表现与应进行对临床表现与vCJD相似，而相似，而MRI未出现双侧丘脑后结节部高信号病例未出现双侧丘脑后结节部高信号病例的诊断有意义的诊断有意义38可传播性海绵状脑病 临床资料提示脑脊液14-3-3的检测脑组织的病理学和PrP检测PRNP129的多态性CJDCJD病人标本的实验室检测病人标本的实验室检测39可传播性海绵状脑病 + control30 KD1 2 3脑脊液中脑脊液中14-3-314-3-3蛋白的检测蛋白的检测 CJD病人脑脊液中病人脑脊液中14-3-3蛋白含量往往增高脑脊液经蛋白含量往往增高脑脊液经SDS-PAGE电泳、电转后，与电泳、电转后，与14-3-3蛋白特异性抗体进行蛋白特异性抗体进行Western blot反应蛋白条带显色后，位置在反应蛋白条带显色后，位置在30 KD左右阳阳性对照采用兔脑组织匀浆液，或阳性性对照采用兔脑组织匀浆液，或阳性14-3-3脑脊液显色后显色后在在30 KD位置出现条带，与阳性对照中蛋白条带泳动位置相同，位置出现条带，与阳性对照中蛋白条带泳动位置相同，即可判定为脑脊液中即可判定为脑脊液中14-3-3阳性。
阳性 40可传播性海绵状脑病 10 l脑脊液脑脊液15% SDS-PAGE转膜转膜特异性抗体检测特异性抗体检测判断结果判断结果脑脊液中脑脊液中14-3-314-3-3蛋白的检测蛋白的检测41可传播性海绵状脑病 sCJDsCJD脑脊液中脑脊液中14-3-314-3-3蛋白的检测意义蛋白的检测意义诊断诊断CJD的重要实验室指标，但不作为筛选指标的重要实验室指标，但不作为筛选指标敏感性敏感性: 90-97%特异性特异性: 87-100%诊断：诊断：1.进行性痴呆少于进行性痴呆少于2年年 2. 14-3-3阳性阳性sCJD中EEG的诊断42可传播性海绵状脑病 脑脊液中脑脊液中14-3-314-3-3蛋白的检测意义蛋白的检测意义•脑脊液中重要的检查指标就是脑脊液中重要的检查指标就是14-3-314-3-3蛋白的含量，尤其是针对蛋白的含量，尤其是针对sCJDsCJD•Alzheimer's diseaseAlzheimer's disease和其它痴呆症的患者脑脊液中不能检出和其它痴呆症的患者脑脊液中不能检出14-3-314-3-3蛋白•但一些组织器官坏死疾病，如病毒性脑炎，但一些组织器官坏死疾病，如病毒性脑炎，14-3-314-3-3蛋白检测呈蛋白检测呈阳性。
阳性•对于更多的病程缓慢的对于更多的病程缓慢的CJDCJD，，如家族性如家族性TSETSE和和vCJDvCJD，，14-3-314-3-3蛋白蛋白的检测常呈阴性的检测常呈阴性WHOWHO在在20012001年报道，对于年报道，对于vCJDvCJD的诊断，检测的诊断，检测14-3-314-3-3蛋白只有蛋白只有53%53%的敏感性的敏感性43可传播性海绵状脑病 iCJDiCJD、、f CJDf CJD和和vCJD vCJD 脑脊液中脑脊液中14-3-314-3-3蛋白的检测蛋白的检测iCJD ：与疾病发展的不同阶段相关：与疾病发展的不同阶段相关fCJD：与患者不同的：与患者不同的PRNP点突变相关点突变相关vCJD ：检测率：检测率50-60% 44可传播性海绵状脑病 CJD的病理学特点的病理学特点 CJD：：在在大大脑脑、、小小脑脑皮皮质质、、皮皮质质下下灰灰质质中中出出现现海海绵绵状状病病变变；；和和/或具有或具有PrPSc的沉积 vCJD：：有有大大量量的的PrPSc沉沉积积的的海海绵绵状状变变性性，，周周围围围围绕绕着着一一圈圈海海绵绵状状空空泡泡的的PrP斑斑块块（（花花瓣瓣样样））。
小小脑脑细细胞胞周周围围和和血血管管周周围围的无明确形态的的无明确形态的PrP 斑块 GSS：：家家族族成成员员具具有有显显性性遗遗传传特特征征的的进进行行性性共共济济失失调调和和/或或痴痴呆呆，，以以及及PrP基因突变脑（脊髓）组织中出现多中心基因突变脑（脊髓）组织中出现多中心PrP斑块 FFI：：178位位基基因因突突变变及及129位位甲甲硫硫氨氨酸酸多多态态性性；；具具有有视视神神经经萎萎缩缩，，小小脑脑的海绵状改变，的海绵状改变，丘脑的中背部和前部核群的神经元丢失和星型神经胶质化丘脑的中背部和前部核群的神经元丢失和星型神经胶质化CJDCJD病人脑组织病理学检查病人脑组织病理学检查 45可传播性海绵状脑病 脑组织切片脑组织切片 sCJD：白色空泡状斑点是：白色空泡状斑点是TSE患者脑组织切片的典型特征，患者脑组织切片的典型特征，sCJD的空泡细小，均匀分布的空泡细小，均匀分布正常脑组织切片正常脑组织切片vCJD：： 它的空泡相对较大，呈簇它的空泡相对较大，呈簇聚集，呈斑块状，称为聚集，呈斑块状，称为florid plaques或者或者daisy plaques这这是是vCJD的特点。
的特点46可传播性海绵状脑病 CJD 病人脑组织切片中的海绵样变（右）病人脑组织切片中的海绵样变（右）47可传播性海绵状脑病 PrPPrPScSc的的Western Western blotblot方方法法是是利利用用PrPPrPScSc具具有有抵抵抗抗蛋蛋白白酶酶K K水水解解作作用用的的特特点点，，提提取取脑脑组组织织蛋蛋白白，，经经PKPK处处理理后后，，SDS-PAGESDS-PAGE电电泳泳分分离离蛋蛋白白分分子子，，转转移移至至硝硝酸酸纤纤维维素素膜膜，，再再通通过过与与PrP特特异异性性单单克克隆隆抗抗体体反反应应，，与与未未经经PKPK处处理理相相比比，，观观察察是是否否有有蛋蛋白白位位置置下下移移的的特特异异性性反反应应条条带带，，位位置置在在17~27 KD左左右右该该方方法法具具有有准准确确、、操操作作简简单单的的特特点点该该方方法法甚甚至至可可以以从从动动物物或或人人未未出出现现症症状状时时，，即即可可检检测测出出异异常常的的PrPPrPScSc，，可可提提供供蛋蛋白白特特异异的的分分子子构构型型，，因因此此，，结结果果的的解解释释更更具具有有可可信信性性，，同同时时可可对对朊朊病病毒毒株进行鉴别。
株进行鉴别PrPPrPScSc的的Western blotWestern blot检测检测48可传播性海绵状脑病 脑组织脑组织PrPSc的的 WB检测方法检测方法10%脑组织匀浆脑组织匀浆20-50 g/ml PK消化消化5-20 l 15% SDS-PAGE转膜转膜特异性抗体检测特异性抗体检测判断结果判断结果7 h7 h0.5 h1 h3 h2 h0.5 h流程流程时间时间原理原理49可传播性海绵状脑病 脑组织脑组织PrPSc的的Western blot结果结果 异常异常异常异常PrPPrPScSc仓鼠脑组织仓鼠脑组织仓鼠脑组织仓鼠脑组织PK+ PK+ PK+ PK+ PK+ PK+ PK+ PK-PK+ PK+ PK+ PK+ PK-43 KD21 KD43 KD21 KD正常仓鼠脑组织正常仓鼠脑组织正常仓鼠脑组织正常仓鼠脑组织50可传播性海绵状脑病 免疫组织化学法免疫组织化学法原理原理 PrPScPrPSc具有抵抗变性剂、蛋白酶水解破坏作用，组织切片经高压水解、具有抵抗变性剂、蛋白酶水解破坏作用，组织切片经高压水解、变性剂或蛋白酶处理破坏正常变性剂或蛋白酶处理破坏正常PrPCPrPC蛋白后，以蛋白后，以PrPPrP蛋白特异性抗体进行免蛋白特异性抗体进行免疫组织化学染色，光学显微镜下观测疫组织化学染色，光学显微镜下观测PrPScPrPSc蛋白沉积。
蛋白沉积51可传播性海绵状脑病 免疫组织化学法免疫组织化学法正常脑组织正常脑组织sCJD 棕色斑点均匀棕色斑点均匀 而广泛地分布而广泛地分布 在视野内在视野内vCJD 深棕色的斑块，深棕色的斑块， 呈不均匀分布，呈不均匀分布， 出现聚集的特点出现聚集的特点52可传播性海绵状脑病 PrPPrP基因基因129129位氨基酸多态性位氨基酸多态性 人类人类PRNP基因基因129位氨基酸呈多态性分位氨基酸呈多态性分布，布，Met/Met（（M/M）纯合子、）纯合子、Met/Val（（M/V））杂合子、杂合子、Val/Val（（V/V）纯合子129位氨基酸多位氨基酸多态性与疾病易感性有关，同时参与决定疾病神经态性与疾病易感性有关，同时参与决定疾病神经病理变化、临床病程等病理变化、临床病程等53可传播性海绵状脑病 PRNPPRNP基因第基因第129129位位密码子多态性密码子多态性• sCJDsCJD病人中病人中129129位氨基酸纯合位氨基酸纯合子比例比正常人群高（子比例比正常人群高（8989％，％，4949％）。
％）129129为氨基酸纯合子比为氨基酸纯合子比杂合子更容易患杂合子更容易患sCJDsCJD•在目前已知的在目前已知的150150多例多例vCJDvCJD病病人为人为129Met129Met的纯合子的纯合子•129129位氨基酸的多态性决定了同位氨基酸的多态性决定了同一致病突变的两种不同的表型一致病突变的两种不同的表型•通过血液样本检测通过血液样本检测129M387 bp75 bpM/V462 bp 300 bp387 bp462 bp300 bp75 bpNspI NspI300 bpM：甲硫氨酸 ：甲硫氨酸 V: 缬氨酸 缬氨酸 M/MV/V54可传播性海绵状脑病 CJD : Genetic Predispositionform normal sCJD iCJD vCJDM/V 45% 16% 7%M/M 43% 70% 60% 100%V/V 12% 14% 33%Relative risk rateMM/VV/MV 11: 4:155可传播性海绵状脑病 CJDCJD的其它实验室检验的其它实验室检验•免疫测定免疫测定•免疫化学鉴定免疫化学鉴定•构象依赖性免疫检测构象依赖性免疫检测•动物鉴定动物鉴定•无细胞转化无细胞转化•毛细管电泳法毛细管电泳法•多谱紫外荧光光谱分析法多谱紫外荧光光谱分析法•荧光相关光谱分析法荧光相关光谱分析法•傅立叶转换红外光谱法傅立叶转换红外光谱法56可传播性海绵状脑病 扁桃腺切片扁桃腺切片•扁桃腺切片已用于对疑似扁桃腺切片已用于对疑似vCJDvCJD患者的检查。
免疫组化法显患者的检查免疫组化法显示扁桃腺切片不适用于对示扁桃腺切片不适用于对sCJDsCJD患者的诊断原因可能包括患者的诊断原因可能包括种间屏障和种间屏障和vCJDvCJD可经口腔传播现在没有足够多的病例来可经口腔传播现在没有足够多的病例来检验这种辅助检测手段的敏感性检验这种辅助检测手段的敏感性•现在依然不清楚在人的淋巴组织中要经过多久才会出现现在依然不清楚在人的淋巴组织中要经过多久才会出现PrPPrPscsc聚集的症状，也不清楚是否每一个阳性结果都会导致聚集的症状，也不清楚是否每一个阳性结果都会导致致死性的致死性的CNSCNS疾病•对自然感染搔痒病的羊和实验室感染对自然感染搔痒病的羊和实验室感染TSETSE的小鼠的研究表的小鼠的研究表明，在出现临床症状之前的很长一段时间，就可以在淋巴明，在出现临床症状之前的很长一段时间，就可以在淋巴组织中检测到组织中检测到PrPPrPscsc57可传播性海绵状脑病 公共卫生问题？公共卫生问题？Ø低发病率：低发病率：1－－2人人/百万百万Ø极高病死率：极高病死率：100％％Ø医源性传播：医源性传播：潜在危险潜在危险Ø人－人传播：人－人传播：kuruØ人－兽传播：人－兽传播：羊瘙痒病羊瘙痒病人人传染源传染源传播途径传播途径易感人群易感人群罕见罕见多样多样但不易形成但不易形成易感易感58可传播性海绵状脑病 社会危害和负担社会危害和负担•农业畜牧业农业畜牧业•人类公共卫生健康人类公共卫生健康•食品化妆品食品化妆品•医药产业医药产业•新兴生物技术新兴生物技术59可传播性海绵状脑病 由于对由于对TSE感染因子和发病机理有限的认识，对类感染因子和发病机理有限的认识，对类似的神经退行性疾病缺少有效的治疗，同时发病后的免似的神经退行性疾病缺少有效的治疗，同时发病后的免疫耐受使得特异性预防难以实现，因此对于疯牛病暴发、疫耐受使得特异性预防难以实现，因此对于疯牛病暴发、防止对人类形成灾难性的后果以及在可预见的时期内彻防止对人类形成灾难性的后果以及在可预见的时期内彻底消灭疯牛病只有依靠有效的监控（包括动物底消灭疯牛病只有依靠有效的监控（包括动物TSE及人及人CJD的监控）。
的监控） Human vCJDA pandemic problem in 21st century?60可传播性海绵状脑病 我国我国CJD检测监测工作检测监测工作Ø 1999年中国预防医学科学院朊病毒检测中心年中国预防医学科学院朊病毒检测中心Ø 2002年由中国疾病预防中心病毒病预防控制所朊病毒室负责开始我年由中国疾病预防中心病毒病预防控制所朊病毒室负责开始我国部分城市的国部分城市的CJD监控工作，包括北京、长春、西安和武汉监控工作，包括北京、长春、西安和武汉 Ø 2002年病毒所朊病毒室和北京友谊医院神经内科完成了年病毒所朊病毒室和北京友谊医院神经内科完成了“克克-雅氏病雅氏病的诊断标准及处理原则的诊断标准及处理原则”的制定的制定 Ø 2002年底我国的年底我国的CJD监控被监控被WHO纳入全球监控网络纳入全球监控网络 Ø 2003年年3月月CJD监控项目负责人会议监控项目负责人会议Ø 2003年年12月对包括北京、吉林、陕西、湖北、上海、贵州、重庆和月对包括北京、吉林、陕西、湖北、上海、贵州、重庆和广东监测定点医院进行了广东监测定点医院进行了CJD监测的临床和实验室培训监测的临床和实验室培训 61可传播性海绵状脑病 CJD surveillance network 2005-2006监测省（市）：监测省（市）：10个个北京、吉林、陕西、湖北北京、吉林、陕西、湖北上海、广东、重庆、贵州、天津、安徽上海、广东、重庆、贵州、天津、安徽中国中国CDC省省CDC＋定点医院＋定点医院62可传播性海绵状脑病 （一）主要工作内容：（一）主要工作内容：（一）主要工作内容：（一）主要工作内容：1）） 统一使用统一使用“克克-雅氏病诊断标准和处理原则雅氏病诊断标准和处理原则”，统一使，统一使 用用CJD报告表格。
报告表格2）） 监测散发性监测散发性CJD的发病病例和发病情况，了解我国的发病病例和发病情况，了解我国 CJD发病的状况发病的状况3）） 严密监测在我国是否有严密监测在我国是否有vCJD病例出现病例出现4）） 对我国对我国CJD病人进行必要的流行病学调查病人进行必要的流行病学调查5）） 建立我国建立我国CJD病人脑组织、脑脊液和血液标本库病人脑组织、脑脊液和血液标本库6）） 对对CJD病例进行分型病例进行分型监控目的监控目的 63可传播性海绵状脑病 （二）预期总目标及阶段性目标：（二）预期总目标及阶段性目标：（二）预期总目标及阶段性目标：（二）预期总目标及阶段性目标：明确明确明确明确1）） 我国主要城市我国主要城市CJD发病病例和发病情况发病病例和发病情况2）） 我国我国CJD病人发病特点和流行病学特点病人发病特点和流行病学特点3）） 我国我国CJD病人病人PRNP基因型特点基因型特点4）） 我国有无我国有无vCJD病例的出现病例的出现监控目的监控目的 64可传播性海绵状脑病 （三）阶段性目标：（三）阶段性目标：（三）阶段性目标：（三）阶段性目标：第一阶段：第一阶段：1）） 继续推广使用继续推广使用CJD诊断标准和诊断标准和CJD报告表格报告表格2）） 了解我国主要城市了解我国主要城市CJD发病病例发病病例第二阶段：第二阶段：1）） 了解我国了解我国CJD病人发病特点和流行病学特点病人发病特点和流行病学特点2）） 了解我国了解我国CJD病人病人PRNP基因型特点基因型特点第三阶段：第三阶段：1）） 严密观测我国有无严密观测我国有无vCJD病例的出现病例的出现2）） 综合分析我国综合分析我国CJD发病特征发病特征监控目的监控目的 65可传播性海绵状脑病 监测病例定义监测病例定义 （一）监测对象（一）监测对象1．．出出现现进进行行性性痴痴呆呆、、肌肌阵阵挛挛、、锥锥体体/锥锥体体外外系系功功能能异异常常视视觉觉障碍等临床症状和体征的病人障碍等临床症状和体征的病人2．．50岁以下出现精神症状和进行性痴呆病人岁以下出现精神症状和进行性痴呆病人（二）监测病例定义（二）监测病例定义 1．散发型．散发型CJD 2．医源型．医源型CJD 3．家族遗传型．家族遗传型CJD 4．变异型．变异型CJD（（variant CJD, vCJD）） 66可传播性海绵状脑病 （（1）病例个案调查）病例个案调查包包括括一一般般信信息息、、病病人人信信息息、、发发病病情情况况（（发发病病时时间间、、临临床床首首发症状、死亡时间）、诊断、临床和实验室检测、病材收集等信息发症状、死亡时间）、诊断、临床和实验室检测、病材收集等信息（（2）流行病学调查）流行病学调查包包括括病病人人家家族族史史、、居居住住地地信信息息、、旅旅游游或或旅旅居居信信息息、、饮饮食食习习惯等信息惯等信息（（3）标本采集）标本采集包包括括尸尸（（活活））检检脑脑组组织织（（全全脑脑、、部部分分脑脑组组织织））、、脑脑脊脊液液、、血液和其它组织血液和其它组织（（4）实验室检测）实验室检测包括脑组织常规神经病理学检测（包括脑组织常规神经病理学检测（HE染色），染色），PrPSc检测检测（（Western blot、免疫组化、电镜），脑脊液、免疫组化、电镜），脑脊液14-3-3蛋白检测蛋白检测（（Western blot），血液或组织），血液或组织PRNP基因检测基因检测监测内容监测内容67可传播性海绵状脑病 监测系统组成监测系统组成 中国中国CDC疾病控制与应急处理办公室疾病控制与应急处理办公室国家级国家级CJD监测机构监测机构（中国（中国CDC病毒病所朊病毒室）病毒病所朊病毒室） 省（市）省（市）CJD监测机构监测机构（北京、陕西、吉林、湖北、上海、重庆、广东、贵州、天津、安徽（北京、陕西、吉林、湖北、上海、重庆、广东、贵州、天津、安徽CDC ＋＋ 定点临定点临床医院）床医院） 其它城市其它城市 68可传播性海绵状脑病 InformationGatheringClinical Cycle of DiagnosisSurveillanceData CollectionFeedback69可传播性海绵状脑病 谢谢！谢谢！70可传播性海绵状脑病 。