单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,M,D,C,COS,认证生产现场检查程序及注意事项,北京迈迪凯科技发展有限公司,,主讲人：冯伟韬,2024/10/11,1,一、取得,COS,证书的流程,1.按,CTD,格式编写,COS,申请文件；,2.,将申请文件和申请表递交,EDQM，,并缴纳审查费3000欧元；并同时按指定方式寄送2批样品；,3.认证秘书处收到申请文件后，在一定期限内将安排专家委员会评审；,4.如果,EDQM,认为必要时，将会通知厂家接受,GMP,现场检查，并确定检查的时间，厂家需要交纳检查费5000欧元；,5.检查前会要求厂家填写,EDQM,的问卷表或提供厂方,SMF(,生产现场主文件),2024/10/11,一、取得,COS,证书的流程,6.,EDQM,实施现场检查,并提出存在缺陷;,7.相关,缺陷的整改与答复；,8.认证秘书处按照,COS,文件和现场检查的综合评审结果给出是否可以颁发,CEP,证书的结论9.获得,COS,证书后进行文件的修订（5年的定期修订和期间相关修订）2024/10/11,二、,COS,申请生产现场检查问卷表(,questionnaire),1.,一般信息:主要介绍公司及生产现场一般情况(名称,地址、联系方式等),2.,生产场地的生产活动：说明什么产品，产品的反应路线，所用到的反应物、溶剂、催化剂，生产流程，产量等,3.,人员:说明公司的机构组成、人员（高、中、基层）分工基本情况，质量技术人员,（,高、中、初级,）,的比例情况,2024/10/11,二、,COS,申请生产现场检查问卷表(,questionnaire),4.,生产设施和公用系统:说明全公司、厂房、公共系统（空调、工艺用水、蒸汽、供电）等的布局情况,、,用途及技术性能。
还应说明包括有关物料管理，废弃物处理、职业安全等方面的情况2024/10/11,二、,COS,申请生产现场检查问卷表(,questionnaire),5.设备：,生产所使用的主要设备一览表，说明它们的能力、技术参数和用途6.计算机系统：,简要描述计算机生产管理系统及其界限范围7.,文件,：说明公司质量管理文件系统结构,2024/10/11,二、,COS,申请生产现场检查问卷表(,questionnaire),8.确认和验证：,简述设备确认的一般程序；简述生产工艺验证及相关验证的方针等9.变更控制：,简述评估变更对产品质量影响的程序,10.合同生产商或合同,QC,实验室：,有没有，有的话，说明它们的一般情况（名字及地址等）,2024/10/11,二、,COS,申请生产现场检查问卷表(,questionnaire),11.物料管理：,说明所用生产物料主要供应商的情况，并简要描述供应商评估程序和被认为是关键物料的审计,12.取样：,说明物料取样特殊设施或专门区域？并简要描述取样程序,13.分装和贴签：,简要描述分装和贴签的流程14.工程：,简要说明工程技术部门的组成及相关管理程序,2024/10/11,二、,COS,申请生产现场检查问卷表(,questionnaire),15.质量管理:,说明公司和生产现场是否已经建立以及建立了何种质量保证体系。
简要描述质量保证、质量控制和生产部门之间的关系说明公司员工对,ICH Q7A,及,WHO GMP,的掌握程度16.拒收、回收，返工和退回：,简要描述在生产的不同阶段“不合格”产品是如何处理的,2024/10/11,二、,COS,申请生产现场检查问卷表(,questionnaire),17.稳定性试验和复检日期：,描述活性成分稳定性研究确定复检日期的实施方法18.投诉和召回程序：,简要描述投诉和召回程序,2024/10/11,三、生产现场检查,1.,概述：,两个符合,三人小组,2-3天,动态生产,2024/10/11,三、生产现场检查,第一天,检查开始（上午9时）,1.与会人员:检查小组成员,厂方领导、主要,陪检人员及专业翻译,2.带队检查官宣布检查开始,3.,EDQM,代表介绍,EDQM,成员及进行的现场检查计划、范围和目的；厂方领导介绍本公司与会人员2024/10/11,三、生产现场检查,4.被检查方做公司总体情况介绍和在生产现场所进行的生产和管理活动概况性介绍,4.1以问卷表或,SMF,为基础,4.2英文幻灯或多媒体手段!,4.3不超过15分钟,2024/10/11,三、生产现场检查,5.被检查方的,QA,负责人介绍本公司的质量保证体系,内容包括：,-质量管理体系及人员情况,-文件与记录,-验证方针,-投诉，召回和退货,-“不合格”和其它偏差的处理,-年度质量回顾,不超过45分钟,2024/10/11,三、生产现场检查,6.,按生产工艺顺序检查生产设施,起始物料仓库：接收，取样，备料，记录,一般下午6点钟结束。
2024/10/11,三、生产现场检查,第二天（9点开始）,7.,厂方介绍被检查产品的现行生产工艺7.1,英文流程图！,7.2与,COS,申请文件一致！,2024/10/11,三、生产现场检查,8.按生产工艺顺序检查生产设施,8.1生产车间：如生产设备，文件和指令，卫生清洁和维保，批生产记录，校验，污染控制，过程控制,8.2,成品仓库：如包装，贴签，储存及记录,8.3,QC,实验室（化学和微生物）：如各种程序，取样，对杂质情况的分析方法验证，稳定性实验8.4工艺用水的供应与处理，公用设施8.5检查过程中检查官会随时要求提供的相应文件或记录进行检查,大约下午6点种结束,2024/10/11,三、生产现场检查,第三天（上午九点）.,10.检查有关生产和,QA,管理文件和记录,，,包括但不限于以下文件：,-批生产记录,-批放行程序,-工艺验证,-清洗规程与验证,-校验,-被检查产品的分析控制：程序与记录,2024/10/11,三、生产现场检查,11、检查时要求核实以下文件：（不局限于以下所列）,(1).结构组织图,(2).岗位职责描述,(3).质量方针（如质量手册）,(4).验证方针（如验证主方案或计划）,(5).包装材料质量标准,(6).生产工艺规程和主生产记录,(7).包装指令,(8).批生产记录（按主文件检查,）,2024/10/11,三、生产现场检查,(9).标准操作规程目录,(10).自检标准操作规程,(11).召回标准操作规程,(12).投诉标准操作规程及记录,(13).批号管理标准操作规程,(14).预防性维修保养标准操作规程,2024/10/11,三、生产现场检查,(15).(具体设备)预防性维修保养标准操作规程与记录,(16).员工培训标准操作规程及培训记录,(17).环境监控标准操作规程与记录,(18).工艺用水取样、检查标准操作规程与记录,(19).具体产品的验证方案与验证报告,2024/10/11,三、生产现场检查,12、碰头会：仅限于检查官和,EDQM,代表,13、检查官公布检查结果。
检查结束2024/10/11,FDA,认证生产现场检查程序及注意事项,北京迈迪凯科技发展有限公司,,主讲人：冯伟韬,2024/10/11,23,一、,FDA,认证的流程,1.编写,DMF,文件；,2.向,FDA,递交,DMF,和申请文件；,3.,FDA,进行格式审查，初审合格后发通知函给申请人，并发给一个,DMF,文件登记号；,4.制剂用户上市申请引用该原料药的,DMF；,5.,厂家提供3批符合客户标准，商业生产的样品；,6.用户应先进行制剂的稳定性试验，证明符合要求；,7.制剂用户向,FDA,申请(,ANDA),对原料药厂进行检查；,8.,FDA,检查前,DMF,缺陷信的整改,2024/10/11,一、,FDA,认证的流程,9.,FDA,派官员到生产厂家，对申请产品进行检查，,10.FDA,官员在现场检查的基础上出具书面意见给生产厂家，并向,FDA,报告检查结果；,2024/10/11,一、,FDA,认证的流程,11.问题的整改与答复；,12.,FDA,审核后将审核结果通知生产厂家.,2024/10/11,二、注意事项,1.,FDA,形式审查,1.1 FDA,形式审查,DMF,文件，需时约1-1.5个月，若无问题，,FDA,接受文件，登记入档，并给文件持有人（药厂负责人）直接发出通知信。
1.2.通知信的内容为：告知文件的登记号:,DMF File N0._,提醒药厂每年要向,FDA,提出变动的报告，如无变动，也要报告无变动如遇重大的变动要及时报告表明,FDA,要为药厂的,DMF,严格保密，只有凭药厂的授权信才能使用文件,2024/10/11,二、注意事项,2.来厂检查日期的确定,2.1,FDA,在,DMF,登记入档后，要等到终端用户（美国的制剂药厂）提出申请后,FDA,才正式开始审议,DMF,文件2.2如果信息不够充分，或某些地方说明的不清楚，,FDA,将给药厂来信要求在90天内回答和补充2.3通常，遇到这种情况时，终端用户会主动帮助原料药厂解决,DMF,中的具体问题，及早回复,FDA2.4 FDA,在确定,DMF,无问题后，开始安排对药厂进行检查一般需要等3 6个月的时间2024/10/11,二、注意事项,3.检查方式 过去,FDA,每次派一位检查官到我国原料药厂进行2 3日的检查近年来，改为每次派两人,一位检查官和一位药物审查化学家(往往是美籍华人,),到药厂进行4-5日的检查预备会议 约半日,现场检查 约22.5日,文件检查 约11.5日,总结会议 约半日,2024/10/11,二、注意事项,4,FDA,给药厂发来检查通知信，告知检查官姓名，到药厂所在地日期，检查天数和日程，要求厂方为接待他们做好安排。
FDA,检查用到的表格,FDA Form 482 482,表:检查通知,FDA Form 483 483,表:检查发现问题,FDA Form 484 484,表:用作接收物理证据（如样品）,2024/10/11,二、注意事项,5.总结会 发给483表 在全部检查结束后，,FDA,检查官用半天时间对检查中发现的问题进行汇总，分析和研究根据检查结果填写“,FDA 483,表”，该表是,FDA,印制的表格式的文件，其格式和内容如下：,2024/10/11,二、注意事项,美国健康与人类服务部,食品及药物管理局（,FDA,）,483,表（,FORM 483,）,（,中译文）,检察官所在地区办公室地址和号码,:_,_,检查日期：,_,本报告发给：,_(,申请人姓名,),_(,药厂地址,),检查的企业类别：,_(,原料药制造商,),_,在你厂检查期间我们观察到以下问题：,1,_,2._,3._,4._,._,._,N._,FDA,检查官姓名,_,FDA,审查,化学家,_,（签字）,2024/10/11,二、注意事项,6.FDA,检查官写好483表后召集我方人员开会,宣读483表中的观察结果和问题,我方可就不能接受的提法提出异议和解释,在双方取得一致意见后，我方作出接受检查结果的表态。
7.,FDA,检查官在该表上签字立即复印该文件，一份交给药厂，另一份他们回国后送交,FDA,主管部门8.药厂对,FDA,提出的问题要尽快（一般在两周内，至多不超过一个月）就改正措施和解决问题的期限作出书面答复,及早报送,FDA,地区办公室9.,FDA,检查官在回国后根据药厂的改进报告写出详细的检查报告送交,FDA,有关主管部门（如新药评价中心，兽用药评价中心等）,2024/10/11,二、注意事项,10.最后的决定批准（或不批准）的通知函,10.1按,FDA,的规定，,FDA,检查官无权对是否批准作出决定但是,FDA,检查官在给主管的报告中客观地说明一切情况和存在问题，药厂的态度和改正的措施，对该药厂是否可以得到批准会提出个人的建议它对主管作出批准或不批准的决定具有关键性的影响10.2一般在,FDA,检查官提交报告后的3 6个月内（,FDA,没有统一的时间规定。