儿童喘息/哮喘时神经机制及支 气管扩张剂应用常州市第一人民医院 王永清主要内容• 喘息/哮喘的神经机制简介• 儿科临床常用的2类支气管扩张剂比较• 部分指南对2类主要支气管扩张剂应用地位 的评价主要内容• 喘息/哮喘的神经机制简介• 儿科临床常用的2类支气管扩张剂比较 • 部分指南对2类主要支气管扩张剂应用地位 的评价气道自主控制机制• 正常气管平滑肌张力由胆碱能控制 -人类肺几乎全部的传出自主神经纤维均起源于迷走神经背核的副交感神经的分支-迷走神经的节后纤维走行至气道平滑肌、粘膜下腺体、纤毛上皮细胞（中心气道）-节后纤维末梢释放Ach，使平滑肌收缩、粘液分泌增加、纤毛摆动加速• 交感神经对小气道功能有作用哮喘本质及植物神经功能紊乱• 慢性、非特异性、变应性气道炎症 • 成人及儿童哮喘患者存在不同程度的植物神经 功能紊乱，哮喘个体-对胆碱能收缩作用反应增强迷走神经张力增加胆碱能神经节内的神经传递增加，Ach释放增加Ｍ２受体功能低下-对β2肾上腺素舒张作用敏感性降低/失敏健康儿童气道反应性高于成人研究发现，与年龄相关的气道反应性差异可能是婴幼儿更易 发生气道阻塞的原因• 与β受体通路相比，年幼儿童的喘息可能更多的是通过 胆碱能机制介导1• 幼年个体气道平滑肌M受体高表达，使其对胆碱能刺激 的反应更敏感2• 婴幼儿β受体发育不成熟且稀少，反复使用β受体激动剂 后气道内β受体数量和敏感性均下降，产生耐受性3 1.Life Sciences 2007;81:204-9 2.Med J Aust 2002;177:S64-6. 3.Med J Qilu 2008;23:542-3.哮喘/喘息的中枢神经机制• 低位中枢：孤束核等延髓迷走神经复合体-调节呼吸的低位中枢-孤束核是哮喘炎性信息传入的低位整合中枢 • 高位中枢：下丘脑室旁核• 大鼠哮喘发作时，高位及低位中枢内的多个脑区内 神经元兴奋，两者间通过直接投射联系参与哮喘调控哮喘/喘息的外周神经机制• 交感神经机制• 副交感神经机制-维持正常气道张力-哮喘/喘息发作时功能亢进-在AHR的发生及维持中起重要作用Ach既是神经经介质质，又有促炎作用• 体内：Ach可刺激肺泡巨噬细胞释放趋化因子，使大量炎症细胞聚集于呼吸道 • 体内：刺激人气道上皮细胞，引起羟基花生四烯酸释放 • PBL体外培养：Ach可刺激巨噬细胞释放中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞的趋化因子 • Ach只有和M3受体结合才会有上述炎症激活 反应M受体（毒蕈碱样样受体）• 已确定有M1~M5共5种基因亚型• M1~M3受体存在于人类肺 • 各亚型受体在人类肺的分布和功能不尽相同• 各亚型受体对Ach的亲和力随年龄变化而变化 ，顺序固定：M3＞M1＞M2MM1 1胆碱能受体胆碱能受体• 位于支气管周围的副交感神经节，加速胆碱 能传递/通过，引起支气管收缩-传递受体； 与粘蛋白分泌无直接关系 • 气道粘膜下腺体的MM1 1受体可能增加腺体的粘受体可能增加腺体的粘 液液分泌分泌 • 肺泡壁MM1 1受体功能尚不清楚受体功能尚不清楚MM2 2胆碱能受体胆碱能受体• 在人类肺中数量少 • 位于胆碱能节后纤维突触前膜，作为自 身受体激动后反馈抑制Ach的进一步释 放，抑制迷走神经介导的支气管收缩 • 也分布于呼吸道平滑肌，作为抑制受体 ，拮抗β受体兴奋剂 介导的支气管舒张病理因素对对M2受体功能的影响• 哮喘患者M2受体功能有不同程度下降，引起 Ach分泌增多， M3受体激活增加 • 哮喘患者血清中存在M2受体的自身抗体，且病 情越重，自身抗体的阳性率和滴度越高 • 病毒感染/γIFN水平升高，引起豚鼠气道内EOS 释放过多的MAP，后者与Ach竞争性结合M2 受体，削弱了M2 的负反馈作用 • 动物模型显示，气道M2 受体功能与气道神经 周围EOS数呈负相关RSVRSV感染后感染后MM受体密度及受体密度及 亲亲亲亲和力和力显显显显著增加，此著增加，此过过过过程持程持续续续续至少至少3 3周周Ø 肺组织M受体在感染RSV后3天即出现受体最大结合容量(Bmax)增 高，第7天达高峰。
第21天仍与对照组差异显著 Ø 肺组织M受体在感染RSV后3天即出现受体平衡解离常数(Kd)值降 低，第5天时达最低值第21天仍与对照组差异显著平衡解离（pmol/L）在接种 后的变化* ********* ****受体最大结合容量（fmol/g pro） 在接种后的变化*病毒感染组与安慰剂组相比，P22>2>2p0.05P>0.05沙丁胺醇/ 异丙托溴铵沙丁胺醇SABA+SAMA较较SABA单药单药 在急性哮喘的轻轻中度 发发作无明显获显获 益，仅仅限在重度时时才有效果Plotnick L,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD000060. 结论： SAMA的添加治疗比SABA单药在轻-中度哮喘急性发作中入院率无明显下降；只有在重度哮喘急性发作中，才能显著降低患儿的入院率(RR 0.71; 95%CI 0.58 to 0.89)相对风险（ RR）轻度中度中-重度重度RR（95%CI）1.46（0.40,5.31）0.77(0.48,1.22)0.75(0.45,1.25)0.71(0.58,0.89)研究数1225统计学意义无无无有Cochrane Collaboration荟萃分析: SAMA+SABA与SABA单药的入院率比较轻度中度中-重度重度501212 Trials (N=1498)SABA和SAMA药药理作用的总结总结药物受体分布起效时间达峰时间维持时间其它SABA在大小气道广 泛分布1，以小 气道为主2数分钟330分钟36-8小时3可穿透脂质膜 ，肺部沉积率 较高SAMA作用以大气道 为主230分钟31.5小时36-8小时3不易穿透脂质 膜，肺部沉积 率低41.Mario Cazzola,et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev.2012; 64:450–504. 2.Hensley MJ,et al. Distribution of bronchodilatation in normal subjects: beta agonist versus atropine. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. 1978;45(5):778-82 3.Pakes GE, et al. Ipratropium bromide: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in asthma and chronicbronchitis. Drugs. 1980 ;20(4):237-66 4.Douglas S. Gardenhire. Focus Journal. 2008; May/Jun:68-69.因此，GINA推荐： l 吸入型SABA的按需使用是缓解症状的首选措施。
SABA可以极其有效地快速改善 哮喘的症状 l SAMA仅作为重度急性发作的联合用药，或SABA疗效不佳时的备选药物SABA与SAMA的药药理作用比较较SABA的剂剂量与疗疗效存线性关系结论：沙丁胺醇产生的FEV1变化与剂量呈明显的 线性关系44例哮喘患者依次使 用MDI吸入1.25mg、 2.5mg、5mg、10mg、 15mg的沙丁胺醇气雾 剂，以观察增加剂量 对FEV1变化的影响Nelson HS et al. J Allergy Clin Immunol. 1983 ;72(4):371-5.FEV1的变化(L)均 值±标准差沙丁胺醇的给药剂量(mg)109845671231.25mg2.5mg5mg10mg15mg0沙丁胺醇/异丙托溴铵铵复方制剂剂中沙丁胺醇 的剂剂量只有3mg，为为正常剂剂量的60%• 以常见的一款沙丁胺醇/异丙托溴铵复方制 剂为例：其中沙丁胺醇含量相当于2.5mg成分相当于硫酸沙丁胺醇3.0mg沙丁胺醇碱2.5mg异丙托溴铵0.5mg异丙托溴铵—水合物0.522mg可必特(吸入用复方异丙托溴铵溶液）说明书对对急性哮喘发发作,使用SABA和SAMA的复方制剂剂 时时，应应注意其沙丁胺醇含量不足•需注意，年长儿应用本品时，沙丁胺醇的剂量不足， 必要时需考虑补充前者的剂量。
复方异丙托溴铵雾化溶液 (2.5ml/支)成分1 沙丁胺醇碱： 2.5mg异丙托溴铵： 0.5mg 使用剂量6个月～6岁每次1.25ml(相当于 沙丁胺醇1.25mg) 6～12岁每次1.25～2.5ml(相 当于沙丁胺醇1.25 ～2.5mg) >12岁每次2.5ml(相当于 沙丁胺醇2.5mg)1. 可必特(吸入用复方异丙托溴铵溶液）说明书 2. 硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液说明书硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液 (2.5ml/支)2 成分:沙丁胺醇5mg规格2.5ml/支使用剂量18个月～12岁每次2.5mg,部分儿 童可能需要增至 5mg >12岁每次2.5～ 5.0mg,部 分成人可能需要 10mg的较高剂量需注意，年长儿应用本品时，沙丁 胺醇的剂量不足，必要时需考虑补 充前者的剂量小剂剂量SABA改善肺功能存在个体差异较较大 ， 疗疗效不确定时间（分钟）第1剂SABA产生的FEV1变化Schuh S,et al. Pediatrics. 1989 Apr;83(4):513-8.大剂量大剂量小剂量小剂量第2剂SABA产生的FEV1变化32例重度急性哮喘儿童(5-17岁)随机分成2组，使用雾化沙丁胺醇每20分钟一次，共使用6次，分为大剂量组 0.15mg/kg体重(n=16)，小剂量组0.05mg/kg体重(n=16)，测定治疗前后的FEV1等肺功能的改变。
结论：60分钟后大剂量组的FEV1比小剂量组显著升高(p50%预计值重度哮喘： 逐字说话、前倾座位 情绪激动、呼吸>30次/分 辅助呼吸肌参与 脉率>120bpm 氧合60%-80%最佳预计值 呼吸空气时氧饱和度>94% 家庭治疗资源充足安排出院 缓解剂：根据病情继续应用 控制剂：起始（图表3-4），变换剂量（图表4-2），核对吸入方法 及依从性 强的松龙：继续应用5-7天，儿童3-5天 随访2-7天进一步 缓解剂：根据需要逐步减量 控制剂：根据治疗反应，在1-2周内或3月内高剂量持续应用（图表2-2，图表3-8） 行动指南：是否被理解，应用是否合理，是否需要调整原表 4-3 Gina 2015ERS/ATS 2014对IB雾化剂评 价• 常用于重症哮喘• 目的-竞争性抑制胆碱能受体，减少β激动剂的每日用量，防止β激动剂过频/过量应用-用于不能耐受β激动剂的不良反应（如颤抖、心悸）-可减少粘液腺分泌Chung KF, Eur Respir J, 2014;43:343-373NAEPP 2007对对IB雾化剂的评价• 对中-重度急性发作的哮喘患儿，在急诊室，IB就应和 SABA同时多次给药（B）。
在ED多次应用与SABA有相 加作用 • 且气道阻塞越严重，联用获益越显著 • 有对儿童轻度急性发作单独给予IB的报道，结果显示可 避免应用SABA，但尚未获FDA批准• 因IB仅能逆转胆碱能介导的支气管痉挛，对抗原 刺激无直接修饰作用（modify action），也不能 阻断EIB • 对SABA不能耐受时可作为替代治疗 • 因β阻断剂所致支气管痉挛可作为治疗选择 • 尚未证实在哮喘长程治疗中的效用NAEPP 2007对对IB雾化剂的评价谢谢谢谢谢谢谢谢！！。