一专题报告中枢神经系统真菌感染的诊断与治疗朱利平翁心华( 复旦大学附属华I I I l 基院感染科)在深部真菌感染中，巾枢神经系统真菌感染具有三大特点，即病情最为严重、诊断最为困难、治疗最为棘手囚此，我们试从以下几方面来探讨中枢神经系统真菌感染的诊治要点，希望有助于提高对其深入的认识一．病原菌的流行病学特点及与宿主因素的关系通常将引起中椒神经系统感染的病原菌分为条件致病菌和非条件致病菌，条件致病菌好发于免疫低下患者，以隐球菌、曲霉菌和念珠菌多见，毛霉菌、着色菌等少见隐球菌好发于细胞免疫功能低下患者，近2 0 年来，由于肿瘤及其化疗药物的使用、艾滋病的流行、器官移植等因素，隐球菌性脑膜炎( 隐脑) 的发生率越来越高，在闺外已成为艾滋病患者最常见的并发症之一征我困隐脑呈散发分布，但长期以来以上海、广州、北京、湖南等地医院收治患者较为集中，从各地资料显示其患病率也呈逐年增加的趋势侵袭性曲霉病是一种颅后较差的深滞真菌感染，发生率仪次于侵袭性念珠菌病他列第二其中肺曲霉病最为常见，占8 0 ％以上，而肭曲霉病相埘较少，约占1 0 ％- 2 5 7 ‘，但病死率高达8 5 ％一1 0 0 ％然I 面，国内近年报道的肭曲霉病病例数并不多，仅3 0 余例，与侵袭性曲霉病状况并不成比例，可能与其诊发现，确诊为真芮感染3l 例( 7 ．8 ％) ，真菌感染受累脏器分别是肺( 8 3 ．8 7 ％) 、肾( 4 8 ．3 9 ％) 、脑( 2 9 ．0 3 ％) 。
其中曲霉感染l7 例( 5 4 ．8 ％) ，成为，1 检病例中深部真菌感染主要的致病真菌，肺曲霉感染达1 0 0 ％，然而肭部受累者仅占5 ．9 ％，提示非特定的人群中，肭f I n 霉病征侵袭性曲霉病巾所占比例确实不岛念珠菌虽然为目前最为常见的深部真菌病，但念珠菌性脑膜炎较为少见，主要由皿行播敞所致，或脑室引流等医源性因素所致接合菌如毛霉等也好发于肿瘤高强度化疗或移植、重症糖尿病等严重免疫低下患者非条件致病菌如组织胞浆蔺、芽生孢子菌、副球孢子菌等，多发生住免疫正常患者，且具有一定的地方流行性，以南美同家多见，在我国仪个别地Ⅸ有所报道，所以不是我们今天讨论的重点通常，中枢神经系统真菌感染与宿主免疫低卜的笑系如表l 所示然而，值得注意的是近半数隐腩患者无明显免疫低下，少数曲霉菌所致中概神经系统真菌感染可发生在免疫正常患者与此同时，非条件致病菌更可导致免疫低F 患者中断困难有关但第{ 军医大学西南医院对枢神经系统感染因此，条件致病菌和非条1 9 7 l - - , 2 0 0 0 年3 9 6 例成人，1 检资料进行分析件致病菌与宿主的父系也是相对的表1 中枢神经系统真菌感染种类与宿主免疫低下的关系真蒲种类免疫l 卜常免疫低F皮炎' 3 - ，t - ：菌常见’j 见 羊} I 球孢，荫常见少见 分支孢子菌常见罕见 组钐l J 妲浆陡常见少见 波f J } 德霉样真菌少见常见 类球他，菌常见’产见 接合滴罕见常见 曲礞少见常址 念珠菌少见常见 隐球菌常见常见2 0 0 9 年3 月2 6 - 2 9 日中国长沙一专题报告二．中枢神经系统真菌感染的共性及其各自特点巾_ 枢神经系统真菌感染的临床表现不如细菌性肭膜炎典型，起病常隐匿，表现为慢性或哑急性过程。
从发病至m 现明硅的临床表现要在4 周以上，有的甚至可持续数年，但亦有部分患者可急性起病，尤其是在严重免疫低下时患者临床表现并无特异性，但颅内压增高症随病情进展更为突出，此外，病情常呈波动性，有时仅对症处理后，也会出现病情缓解的假象，f 且这种改善往往j { 能短期维持各种真菌引起的巾枢神经系统感染在临床表现上各有其特点，了解这砦差异对于作出正确的临床诊断有所帮助从我们收治的隐肭病例来看，9 7 ％以上的患者在病程中出现头痛，常为该病m 现最早的症状，征确诊前l —v 2 0 周( 甲均6 周) 就开始f J 5 现初起为间歇性，以后持续并进行性加重，后期头痛剧烈，难以忍受；头痛以前额、颞区为显，枕部少见9 0 ％左右的患者在病程中可出现发热，体温一般在3 9 0C 以下，个别患者可出现高热；约l ／4 患者在病程中、后期会出现颅神经损害，包括视物模糊、畏光、流泪、视力下降，甚拿完全失明，u J ．能与隐球菌直接导致视神经通道受损、视神经炎、视神经萎缩、脉络膜视网膜炎及颅内压高有关少数患者会f 1 1 现听力下降、复视、偏瘫、共济失调等在我们收治的个别患者巾，也有发现为H I v 感染者，常伴有严罩颅外播敞性感染，包括菌f f I L 症、淋巴结累及等。
脑曲霉病的症状、体征无特异性，可表现为脑膜炎、脑炎、肭脓肿、肉芽肿和曲霉性动脉炎等，主要有头痛、癫痫发作、偏瘫或意谚} 障碍等脑神经定位体征或感觉异常，病初甚或无发热或仅低热，约l ／4 患者叮迅速出现深昏迷肉芽肿璎肭曲霉病既u 丁．! ^ ! ‘于免疫低下患者，又u 丁见于免疫J E 常患者，常误诊为颅内肿痈因曲霉有嗜血管组织特性，常侵犯I 缸管，并引起帆管栓摩，造成巾L 供部位缺I 缸、坏死，故其最为常见的表现为出血性梗塞灶和脑脓肿形成中楸神经系统念珠菌感染在儿奄较多表现为脑膜炎，常继发消化道或呼吸道感染，经血循环或经静脉插管引起在成人常累及脑实质，并有多发性小脓肿肜成临床表现为发热、头痛、澹妄及脑膜刺激征，但视乳头水肿及颅内压增高相对不湿著 三．I 陆床诊断“金标准”及诊断性治疗的把握无论何种脑膜炎，脑脊液检查对于诊断至关重要真菌性脑膜炎细胞数轻至中度增多，一般为( 2 0 —5 0 0 ) ×10 6 ／L 但亦有少数患者如长期应用大剂量糖皮质激素或艾滋病等严重免疫缺损患者，细胞数还呵在正常范同内在脑脊液细胞分类中，多以单核细胞增多为主，而某砦真菌性脑膜炎可表现为多核细胞增多为辛，如曲霉、接合菌、芽生菌属感染。
嗜酸细胞增多则提示球孢了菌感染的可能脑脊液蛋白含量往往是轻至中度增高，而糖含景降低通常较为明湿，部分患者糖含量甚至降为0 ，但有些轻症患者或病程早期糖含量也可正常，反之脑脊液糖含量降低也呵出现在结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎、痛性脑膜炎等疾病凶此，只有征脑组织或脑脊液标本中找剑真菌斤叮确诊为巾枢神经系统真菌感染但多{ 有l ／3 —1 ／2 的患者脑脊液培养阳性，其巾以隐脑脑脊液培养阳性率最高，一般叮达7 5 ％左右，对于艾滋病合并隐脑患者培养阳性率更高，可达9 0 ％以一E ，但是临床发现部分患者培养阳性时间会相对较长，所以对于高度1 不疑真菌感染者培养时问要延长另C S F 墨汁染色涂片常可发现新生隐球菌，其阳性率可达8 0 ％一8 5 ％，但由于技术原凶，人工读片可能会误诊，故该方法还不能作为直接诊断病原菌的确切依第三届全国深部真菌感染会议一专题报告据，进一步鉴定不应忽略组织胞浆菌性脑膜炎的脑脊液培养阳性率低于5 0 ％，脑曲霉患者脑脊液培养阳性率也很低，当累及脑室或脑膜者偶可培养阳性，芽牛菌、组织胞浆菌感染者的肭脊液培养多为阴性囚此，在某些真菌性脑膜炎病例巾，虽多次寻找病原菌仍极难发现致病真菌，应多次腰穿抽取脑脊液榆查，并可将肭脊液离心后，将沉淀物置于适当的培养基中进行培养，且培养时间应延长。
此外，m 清学检查埘于某些真菌感染来说尤为重要，征诊断组织胞浆菌性脑膜炎、孢f 丝菌性脑膜炎以及接合菌性脑膜炎时，可通过检测脑脊液中的特异性抗体以协助诊断乳胶凝集试验或酶联免疫吸附试验检测真菌特异性抗原也有较好的诊断价值，其中应用最为广泛的是隐球菌特异性抗原的定性和定量检测，不仪可检测脑脊液，还叮检测m 液，另有将曲霉蒲特异性抗原半乳甘露聚糖( G M ) 试验应用于脑脊液的检测，也有助于脑曲霉病的甲．期诊断但值得注意的是，抗原枪测有一定的假阳性，女I j 隐球菌多糖荚膜抗原检测，尤其是血清标本检测时会有假阳性，这与标本内存在干扰物质有父，类风湿凶f 阳性、肿瘤、慢性脑膜炎、系统性红斑狼疮、结节病等均会影响试验结果，应P 以重视此外，某砦真菌感染，如毛孢子球菌感染等也可发牛交叉反应，导致假阳性结果组织活检病理和培养也有助于确诊，但临床实践过程中相比较要困难很多临床特点有时也相当重要，如肭曲霉病从近期同内外报道的腩曲霉病临床资料来看，入侵途径主要经鼻旁窦曲霉感染直接蔓延所致，亦有患者经肺曲霉病血行播敞所致，少数患者由颅脑外伤或手术直接侵入造成由鼻窦、乳突来源的曲霉颅内感染，患者往往有鼻窦炎、中J F 炎、乳突炎病史，并叮引起相邻部位颅底骨质的破坏，影像学上可见硬脑膜脓肿及局部硬脑膜强化。
如果由肺部来源曲霉感染者，多有免疫低下原因，且肺部有相应的临床症状及影像学改变由此可见，中枢神经系统真菌感染诊断的“金标准”仍是肭组织或肭脊液标本中找到真菌，但脑脊液培养并非总是阳性，只有l ／3 - l ／2患者脑脊液培养阳性因此，对一些难治性慢性脑膜炎患者中，经过正规的抗菌、抗痨治疗无效，病情又在进一步加重时，即使脑脊液真菌涂片、培养均阴性，诊断性抗真菌治疗也可尝试四．治疗上的共性及新的探索1 ．隐球菌脑膜炎的治疗在真菌性脑膜炎巾仍以隐脑常见，目前治疗的最主要参考标准是2 0 0 0 年美同真菌治疗协作组所制定的 隐球菌病诊治指南，其隐脑治疗共分为i个阶段：①急性期( 又称诱导期) ：首选A m B0 ．7 一l m g ／( k g ．d ) 联合氟胞嘧啶l O O m g ／( kg ．d ) 治疗2 周；②巩固期：改用氟康唑4 0 0 m g ／d 巩固治疗1 0 周以} ：；③慢性期( 又称维持治疗期) ：氟康唑2 0 0 —4 0 0 m g ／d ，长期维持治疗急性期／巩固期的次选方案包括两性霉素B0 ．7 —1 ．0m g ／( k g ．d ) 联合氟胞嘧啶lO O m g ／( k g ．d ) 治1 ；『r 6 一l0J 爿，或单用两性霉素BO ．7 —1 ．om g ／( k g ．d ) 治疗6 - - 1 0 周，或I ) j j 性霉素B 脂质体3 - 6 m g ／( k g ．d ) 治疗6 一l o周。
A ID s 患者也可单用氟康唑4 0 0 —8 0 0 m g ／d 治疗l0 一l2 周，或伊曲康唑4 0 0 m g ／d 治疗1 0 —1 2 周，或氟康呻：4 0 0 —8 0 0 m g ／d 联合氟胞嘧啶l0 0 一l5 0 m g ／k g ．d 治疗6 周慢性期维持治疗主要是针对A I D S 或器官移植等严重免疫低F 患者，闪其免疫缺陷而需长期( 6 —12 个月) 用药，甚或终牛治疗在维持治疗期患者若不能耐受氟康唑，可换用伊曲康唑4 0 0 m g ／d ，或两性霉素B 静脉滴注每周卜3次，每次l m g ／k g 但在指南巾也指l t I A I D S 患者在有效抗病毒治疗后，是否还需维持治疗尚不明确由于同内仍以非AIDS 相关性隐腩为2 0 0 9 年3 月2 6 —2 9 日中国长沙一专题报告主，在治疗上也略有不同之处氟胞嘧啶应用与同外荩本一致，剂量为l0 0 m g ／( k g ．d ) 左右，而对于两性霉素B ，常用剂量则为0 ．5 一v 0 ．7 m g ／( k g ．d ) 具体用法：初始3 天的剂最分别为l m g 、3 m g 、5 m g ，加入5 ％葡萄糖液5 0 0 m l 内6 —8 d , u ．t 缓慢静脉滴注，若无严重不良反应，第4 天起剂量可每日增J J [ 1 S m g ，直争每日剂量达2 5 —3 5 m g ，以后维持该荆最静滴。
疗程长短主要根据疗效来判断，一般需2 —3 个月，总剂量2 - 3 9 以上对少数患者根据临床症状及脑脊液变化，总剂量可超过4 9 ，以达到治愈月的对于一砦难治性隐脑患者，采用两性霉素B 静脉滴注联合鞘内注射治疗较单用两性霉素B 疗效好鞘内注射具体用法：两性霉素B 开始时剂量为0 ．0 5 、0 ．1 m g ，加地宋米松2 m g 注入时用脑脊液。