不能手术切除食管癌 综合治疗进展中山大学肿瘤医院放疗科中山大学肿瘤医院放疗科 刘孟忠刘孟忠 2011.12.16主要内容放疗同期化疗方案2不能手术切除食管癌定义3 1放疗新技术在食管癌的应用3靶向治疗在食管癌的应用4食管癌现状• 全球每年462,000新发病例，占恶性肿瘤死亡第六位• 70%为鳞状细胞癌，30%为腺癌• 仅有15-20%在诊断时可行手术• 手术者5年生存率约15-24%• 联合化放疗（非手术）者5年生存率约25%• 转移者5年生存率约14%，中位生存期1年• 接受手术者最常见治疗失败原因为远处转移• 接受放化疗者最常见治疗失败原因为局部复发• 放化疗后如何评估局部病变残存• 缺乏有效的生物标记物进行预测Ekman S et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2008;8(9):1443-1448.不能手术切除食管癌的定义• 国内食管癌规范化诊 治指南（2011版）–不可切除• T4bN0-3（AJCC 2009）• IV期（AJCC 2009）–不适合手术• 严重心、肺、肝、肾功 能不全，严重造血系统 疾病、免疫系统疾病、 恶病质等不能耐受手术• NCCN 2011 –不可切除• T4侵犯心脏、大血管、气 管或邻近器官（包括肝、 胰腺、肺、脾等）无法手 术切除• 合并多区域淋巴结转移， 或转移淋巴结体积较大• EGJ合并锁上淋巴结转移• 合并非区域或远处器官转 移–不适合手术不能手术切除食管癌治疗指引——国内• 国内食管癌规范化诊治指南 2011–同期放化疗• 同期放化疗后降期且有完全手术切除可能，可以考 虑手术–姑息治疗• IV期：姑息放疗或姑息化疗–支持治疗• 不能耐受放化疗食管癌治疗指引——NCCN不能手术切除食管癌放化疗的疗效研究临床分期CRT治疗方案总生存率局部未控及复发率远处转移率RTOG 8501I-III50Gy同期PF 4程5年：26%未控：28% 复发：20%16%INT 0123I-III50Gy同期PF 4程2年：40%未控：33-34% 复发：9-12%9-16%澳大 利亚I-III III-IV60Gy同期PF 2程3年：43% 3年：8.5%河北I-IV50-60Gy同期 PF2程3年：27.1% 4年：15.6%死亡原因中局部 未控复发58.8%死亡原因中远 处转移19%我院I-IV60-70Gy同期 PF2程3年：29.1% 5年：24.6%47%患者死于局 部复发3%死于单纯 远处转移其他国家小综研究报道1、根治性放化疗总体疗效：I-III期：3年生存率40%，5年25%不能手术切除III-IV期：3年约10%2、治疗失败主要为局部未控或复发NCCN 2011临床指引• 不能切除、不能耐受手术、不选择手术治 疗（可以耐受化疗）首先推荐同期放化疗• 只有不能耐受患者推荐单纯放疗• NCCN明确指出颈段食管癌不推荐手术，建 议根治性放化疗（2011）放疗同期化疗方案CRT方案的研究进展• 目前标准同期化疗方案：DDP+5-Fu –RTOG 8501 • 目前标准放疗剂量：50.4Gy –RTOG 9504 • 紫杉醇的应用是否可进一步提高疗效？ –RTOG 0113• A组（含5-Fu方案）–TPF诱导＋TF同期放化• 诱导2程：• 5-Fu+Taxol+DDP• 同期5周：5-Fu+Taxol• 放疗：50.4Gy/28F• B组（不含5-Fu方案）–TP诱导＋TP同期放化• 诱导2程：• Taxol+DDP• 同期6周：Taxol+DDP• 放疗：50.4Gy/28FJ Clin Oncol, 2008，26(28): 4551.RTOG 0113 （T1N1M0、T2-4N0-1M0）RTOG 0113• 统计分析： –两组数据将分别与RTOG 9504（50.4Gy组）结果 相比较 –主要研究终点：两组的1y-OS是否可以≥ 77.5%RTOG 011384 pts（72例可评价）A组（含5-Fu）37 ptsB组（不含5-Fu）35 ptsRTOG 9504236 pts（218例可评价）50.4Gy组 (PF)109 pts64.8Gy组(PF)109 ptsRTOG 0113－结果 1A组 （含5-Fu ）B组 （不含5-Fu ）RTOG 95041-y OS75.7%68.6%66.0%2-y OS55.9%36.9%41.6% Median Survival28.7 m14.9 m18.8 mP0.1040.165RTOG 0113－结果1（疗效）结果与RTOG 9405比较2年总生存率5-Fu-Based 56%Non-Fu-Based 37%与RTOG 9405比较无明显提高 RTOG 0113－结果 2A组 （含5-Fu）B组 （不含5-Fu） 3级急性毒性54 %43 %4级急性毒性27 %40 %治疗相关死亡率3 %6 %RTOG 0113－结论• A组（含5-Fu）疗效接近预期值，B组疗效略差，两组毒性均较明显• 同期化疗方案仍应包含5-Fu• 与PF方案相比，两组含Taxol的方案均无显著生存优势• PF仍是食管癌同期放化疗的标准方案NCCN同期放化疗方案变化2010年•PF为经典方案，1类证据•2B类推荐方案缺少研究数据支持2011年•PF为经典方案，1类证据•临床研究发现多个联合化疗方案 食管癌同期化疗有效Doc+Cisplatin• 我院经验–59例食管鳞癌–3年生存36.7%，3年局 部控制率59.6%–3、4度骨髓抑制发生 率59.3%• 其他中心研究经验–近期有效率77-89%–CR、pCR率11-42%FOLFOX4• 无法手术切除食管癌（鳞 癌82%）• 放疗50Gy，同期PF 4程 vs FOLFOX4 6程• 近期总有效率–28% vs 37% （P>0.05）• 3年生存率–29% vs 45% （P>0.05）• 毒性反应相似British J Cancer, 2010(103): 1349放疗同期化疗方案• DDP+5-Fu仍然是目前的标准方案• 目前研究发现多种化疗方案与放疗同期应用对食管癌有效且毒性可以耐受–包括含Taxan、cisplatin、5-Fu、Irinotican方案、FOLFOX等–未发现优于PF放疗新技术在食管癌的应用2011年NCCN提出应用IMRT放疗技术国外IMRT食管癌应用经验• 2011年ASTRO汇报–M.D.Anderson肿瘤中心1998年开始在食管癌使用IMRT–1998-2010年699例综合治疗食管癌患者–IMRT vs 3DCRT• 5年总生存率：42% vs 31%，P=0.001• 5年局部控制率：64.5% vs 66.4%，P=0.894• 5年无远处转移生存率：51% vs 48.7%， P=0.739• 治疗中2度以上体重下降：16% vs 23%， P=0.004–IMRT疗效不低于3DCRT，有可能降低治疗相关死亡VMAT vs IMRT vs 3DCRT的剂量学研究• IMRT/VMAT vs 3DCRT是否存在剂量学优势–靶区剂量均匀性–正常组织DVH• VMAT相对于IMRT是否存在优势胸上段食管癌–7例临床病例–CTV1包括食管肿瘤上下1.5cm正常食管组织+转 移淋巴结；CTV2包括食管肿瘤上下3cm正常食 管组织+转移淋巴结+区域淋巴结–PTV为CTV+0.5cm margin–PTV1 60Gy，PTV2 50Gy–Pinnacle version8.0计划系统设计3DCRT、 Monoca 3.0设计IMRT/VMAT计划胸上段食管癌——靶区剂量分布A：3DCRTB：IMRTC：VMAT黄色区域：PTV1蓝色区域：PTV2：50Gy：60Gy胸上段食管癌——靶区剂量分布不同放疗计划靶区剂量学参数比较胸上段食管癌——靶区剂量分布• IMRT及VMAT的优势–靶区剂量覆盖及适型指数高于3DCRT• IMRT及VMAT存在问题–高剂量体积V110%较3DCRT明显增加、平均剂量高于处 方剂量–可能加重放疗后食管狭窄，必须注意高剂量覆盖的食 管体积胸上段食管癌——正常组织剂量体积IMRT与VMAT明显降低脊髓最高剂量： Dmax控制在40Gy全食管照射–7例食管多源发肿瘤病例–CTV包括全食管+全纵隔（不包括前纵隔）+双侧锁骨上淋巴结区–PTV为CTV+0.5cm margin–照射剂量50.4Gy/28F–Pinnacle version8.0计划系统设计3DCRT、 Monoca 3.0设计IMRT/VMAT计划全食管照射• 靶区剂量均匀性与适型指数与胸上段相似–IMRT及VMAT优于3DCRT• 正常组织剂量体积–肺：IMRT及VMAT与3DCRT相比• V30、V20、V15明显降低• V5明显增高：>90%–心脏：IMRT及VMAT V30体积明显低于3DCRT全食管照射IMRT（7F）VMAT（260度）VMAT（360度）黄线：PTV50.4蓝线：V5全食管照射IMRT vs VMAT• 靶区及正常组织剂量体积改善无明显优势• 治疗时间明显缩短–7野IMRT需要治疗时间：6.85±0.55分钟–VMAT需要治疗时间：5.48±0.73分钟IMRT及VAMT食管癌的应用• 国外长期经验证实疗效不低于3DCRT• 剂量学分析–上段食管癌：优于3DCT• 靶区剂量均匀性高，脊髓剂量降低–全食管照射：使用需谨慎• 肺V5>90• VMAT较IMRT治疗时间明显缩短靶向治疗在食管癌的应用EGFR-TKIs单药二线治疗（Ⅱ期临床试验 ）Oncology 2007;73:281Safran 研究组(II期 赫塞汀 T3N0-1食管癌)Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.2007(67)病人IHC为HER2(++-+++)顺铂25mg/m2/w、紫杉醇50mg/m2/w 共6周同时放射治疗50.4Gy 赫塞汀1、1.5 or 2mg/kg/w 共5周方 法结 果中位生存期24个月 2年生存率 50%Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.2007(67)总 结 • 根治性放化疗的地位–根治性放化疗是不能手术切除食管癌的推荐治疗方式–颈段食管癌建议放化疗 • 放疗同期化疗方案–DDP+5-Fu是放疗同期化疗的经典方案，目前未发现任何方案优于PF–含Taxan、Cisplatin、5-Fu、Irinotican、FOLFOX等同期化疗方案 应用日渐广泛 • IMRT/VMAT vs 3DCRT- 靶区覆盖优于3DCRT- 注意肺低剂量体积及靶区内的热点 • 分子靶向治疗 - 单药有效率较低- 与放化疗联合有望使不可手术切除食管癌病人获益。