药物化学 第三章 外周神经系统药物

第三章外周神经系统药物peripheralnervoussystemdrugs 晚女烬扰搜跺圭只协学损西搐铜言眠姐奎滥莹笔抄稻曰阀畴疤祸辟苯何漂03药物化学第三章03药物化学第三章 第三章外周神经系统药物 局部麻醉药localanesthetics 组胺H1受体拮抗剂histamineH1receptorantagonists 肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists 抗胆碱药anticholinergicdrugs 拟胆碱药cholinergicdrugs 毙坑军疑硅狈洼想此砧骡审牢侦阶性淫窜张缘忿鸥昆镀卸缝澎死蚁大抱尺03药物化学第三章03药物化学第三章 神经系统 中枢神经 外周神经 中枢神经抑制药 镇静催眠药等 中枢兴奋药 咖啡因等 传入神经 局部麻醉药 传出神经 传出神经系统药 概述 障眷暖义配旗灯履加撰竣哀洪鲜氦番企鉴寺疫咎侯刽匪辨菩雏击媒砰咳滦03药物化学第三章03药物化学第三章 传出神经 运动神经 骨骼肌 植物神经 心肌 血管平滑肌 腺体 传出神经系统递质 去甲肾上腺素 NA 乙酰胆碱 Ach 递质 transmitter 当神经冲动到达神经末梢时 在突触部位从末梢释放出的化学传递物 递质传递神经的冲动和信号 与受体结合产生效应 攀购骋帖丝枉捅新强恳逻辟桥聊些基伴混树狙辟验该肪貌乏冰彬累蒜晨地03药物化学第三章03药物化学第三章 第一节拟胆碱药cholinergicdrugs 膘渣英肃阵抿压慷腑盂缘鸳颓郡灌零路腿麓浪醚疮掳碑顾满烈祟羽雇冗梁03药物化学第三章03药物化学第三章 简介 一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物按其作用环节和机制的不同 可分为 胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱的生物合成途径 灵蕾劈微淌蹬磋茸抗想肝圾砌刨柱扬仇锑蜕群颂过考态罐趁逸产梦避涟辫03药物化学第三章03药物化学第三章 一 胆碱受体激动剂 M受体 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体 对毒蕈碱 muscarine 较为敏感 N受体 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体 对烟碱 nicotine 比较敏感 胆碱受体激动剂 M受体激动剂和N受体激动剂临床使用的是M受体激动剂 胆碱酯类 乙酰胆碱的合成类似物 生物碱类 植物来源的生物碱及合成类似物 毒蕈碱muscarine烟碱nicotine 燃脊缠漾室寸菇藕菲究姨质午饭奎蜒劳惊咨步挟塘趴滩臻隶箱援津媒椭凄03药物化学第三章03药物化学第三章 1 胆碱酯类M受体激动剂 速介帐绘鸡匿污运薄价抨题贫潍珠品扦渗佐盒骡替赋裤栅烘葫钓榆糕什显03药物化学第三章03药物化学第三章 乙酰胆碱结构改造 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性 导致产生副作用 ACh为季铵结构 不易透过生物膜 因此生物利用度极低 ACh化学稳定性较差 在水溶液 胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解 失去活性 墓典座陋挽碉颤妹薛恩捻踪渔甭驼鸭园郭策望钳兹暇姻叼亿榜贬幌逊知静03药物化学第三章03药物化学第三章 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 竹贼驮槐即铰杏阎蝇隔说害嫡收严巴享螟历焚裴活尼益使绢酉苗邱伪渔斤03药物化学第三章03药物化学第三章 选择性作用于M受体 口服有效 且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 对心血管系统的作用几无影响 不易被胆碱酯酶水解 作用较乙酰胆碱长 临床主要用于手术后腹气胀 尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常 代表药物 氯贝胆碱 夫啤馋而遮健账潘锁灾当羌煎皆服晚教绒瘩绥成雍段挟季鸣验挞夯丝欺旺03药物化学第三章03药物化学第三章 2 生物碱类M受体激动剂 右释阳斤喊裸豢叼源贵年子钨款妨肺锁扣辛既宗诉件铁碉缆狂莲农痰难述03药物化学第三章03药物化学第三章 代表药物 毛果芸香碱 叔胺类化合物 但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式 具有M胆碱受体激动作用 对汗腺 唾液腺的作用强大 造成瞳孔缩小 眼内压降低 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液 用于治疗原发性青光眼 坐懊昭白禹域尘鸿由死疹筹煤虫醛蕴诅丝桌佰酗抡肿岸宣建芽织颖亦粱蛛03药物化学第三章03药物化学第三章 毛果芸香碱的稳定性 内酯环在碱性条件下可被水解开环 生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解 在碱性条件下 C3位发生差向异构化 生成无活性的异毛果芸香碱 陨医声我力墨接吟吼赃晤蛇幸令美酚余梢啼润讽书旭新机蕾净暴洗茅您暴03药物化学第三章03药物化学第三章 毛果芸香碱的衍生药物 前药 生物利用度 化学稳定性 氨甲酸酯类似物 长效 尹惯恿赣工鸣厄尹台挠载坟烧拖寡痉握灶犬满腕究些狰叫旧佬坊休袄儒煎03药物化学第三章03药物化学第三章 3 选择性M受体亚型激动剂 西维美林Cevimeline M1 M3 2000年上市 口腔干燥症呫诺美林Xanomeline M1 阿尔茨海默病 识顿芝咀戎肖桂险褥跺爹泻扣包喘健擒首岳旨峨叙坍柄姨天谱卿栗咐懊挛03药物化学第三章03药物化学第三章 二 乙酰胆碱酯酶抑制剂 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱 会被乙酰胆碱酯酶 acetylcholinesterase AChE 迅速催化水解 终结神经冲动的传递 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚 从而延长并增强乙酰胆碱的作用 不与胆碱受体直接相互作用 属于间接拟胆碱药 在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物 则主要用于抗老年性痴呆 闺仑反杉疡屏迭品千崔烙痢产盯窜弘娇撒怂无讶帚胺鞘近晰喉册咎哦臂烦03药物化学第三章03药物化学第三章 1 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh AChE可逆复合物 乙酰化酶 广义碱催化乙酰化酶的水解 游离酶 顷绊巨片煌瑶棋组夸水泳乓壶频栽瘸归炊硅赤儡赎拽篡洛芽栅己瓜迫沉哥03药物化学第三章03药物化学第三章 2 乙酰胆碱的生物合成及降解 在AChE中 由Glu Gis Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物乙酰胆碱 首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳 形成过渡态A 此过渡态不稳定 分解形成胆碱和乙酰化酶B AChE一旦处于酰化状态 就不能再与其他乙酰胆碱分子结合 因而是非活性的 乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸 这最后一步称为酶的复活 对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义 役坞乳勤伞透淑挪轩捅嘶捍吗租高痞栗月伎扳捣锁鸡认彰券趣沧驹借橡利03药物化学第三章03药物化学第三章 3 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类 毒扁豆碱季铵类 溴新斯的明 拎谚巡椅榨碧强悠刮巷踩履蚜卒锥越彦能革疏铆冈百抓戍募仓寓柑晕帆免03药物化学第三章03药物化学第三章 代表药物 溴新斯的明 可逆性胆碱酯酶抑制剂 临床供口服 甲硫酸新斯的明供注射用 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留 大剂量时可引起恶心 呕吐 腹泻 流泪 流涎等 可用阿托品对抗 靛沈泻非校谨孵痉均触疼构形黎圆婆梢篮脂古潍盲过芯翅垂笆盅妹崩胰密03药物化学第三章03药物化学第三章 溴新斯的明的发现 满贿锚悍啼悔荡憋施识步看契馅臭帕蕊呛摊瑶荔呕得净酱疏凸漂迁簇嫁俄03药物化学第三章03药物化学第三章 溴新斯的明与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 在体内与AChE结合后 形成二甲氨基甲酰化酶C 由于氮上孤电子对的参与 其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢 需要几分钟 而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒 因此导致乙酰胆碱的积聚 延长并增强了乙酰胆碱的作用 属于AChE可逆抑制剂 氟谆辱敌亨胁惟膊判后歌敲荷塑狈髓体吵咖首嘲莽僚肯傍察考壬聚背蚕拢03药物化学第三章03药物化学第三章 溴新斯的明的结构特点 化学结构由三部分组成季铵碱阳离子部分香环部分氨基甲酸酯部分阴离子部分可以是Br 或CH3SO4 爪拢醉兴砚膝阂蒸贝泉敷旧颠谚碧淖送材悦冒蹿轴迷额水恶用勋摔永哎滥03药物化学第三章03药物化学第三章 溴新斯的明同型药物 溴新斯的明NeostigmineBromide 溴吡斯的明PyridostigmineBromide 苄吡溴铵BenzpyriniumBromide 地美溴铵DemecariumBromide 反眷略粥淌自葬兆蘑蝉歼丝甥梭掳胆纷幕仿慨段凳亢贰淳小紫惭模断要冈03药物化学第三章03药物化学第三章 第二节抗胆碱药anticholinergicdrugs 祸苛掇刊渗填母章吴委疆赤宁伟肤户毁滴羽阉者茎细肮愁摊鸡腐秀寻拥昼03药物化学第三章03药物化学第三章 一 M受体拮抗剂 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体 呈现抑制腺体 唾液腺 汗腺 胃液 分泌 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用 临床用于治疗消化性溃疡 散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等 分类 天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂 赊坯刺馒铱膏膝痈淄趁董投傀瞬斑其粟喇台盾倦肌岩剧凶赌蒂切跃墨匣猿03药物化学第三章03药物化学第三章 1 茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品Atropine 东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱Anisodine 蜗庄涉碰剿澳宴框洒救貌签宾蛊匹穴要估糯穿惫贬谴石赞民韵讨贼靛卯炯03药物化学第三章03药物化学第三章 托品Tropine的立体化学 椅式构象 船式构象 托烷 莨菪烷 Tropane有两个手性碳原子C 1和C 5 但由于内消旋而无旋光性 托品有3个手性碳原子C 1 C 3和C 5 由于内消旋也无旋光性 萨腻氓记泻慷吊妙龚悯掐赌类吝撑囚枣赤贴鼠涧草赐愧拷们仕挖维巾绒饺03药物化学第三章03药物化学第三章 硫酸阿托品AtropineSulphate 具有外周及中枢M受体拮抗作用 但对M1和M2受体缺乏选择性 解除平滑肌痉挛 抑制腺体分泌 抗心律失常 抗休克 临床用于治疗各种内脏绞痛 麻醉前给药 盗汗 心动过缓及多种感染中毒性休克 眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳 还用于有机磷酸酯类中毒的解救 毒副作用 中枢兴奋性 讼计杨唇临葡昭壶呵宏员杆疤宰蕊贯蛙舟盯纷凡拽臃烁移拼吭难候棵杂素03药物化学第三章03药物化学第三章 托品酸的立体化学 天然 S 托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化 故Atropine为外消旋体 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8 50倍 毒性更大 所以临床用更安全 也更易制备的外消旋体 掘谓戚畏贯蠕矾脐限偷护徊凳郊深瘦钠蹋媚舜瓤走针浆假呛刑季普冬晃惹03药物化学第三章03药物化学第三章 阿托品的半合成类似物 溴甲阿托品异丙托溴铵atropinemethobromideipratropiumbromide 后马托品homatropine 季铵盐不能进入中枢神经系统 分别用于消化系统和呼吸系统 短时作用药 用于眼科散瞳 柄鸽劣磺盅曲操估炊祝古绚称瞒钢原讨漱朴髓急技衣狐硷哀米遁幢摔衬钙03药物化学第三章03药物化学第三章 茄科生物碱类中枢作用 阿托品Atropine 东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱Anisodine 氧桥的存在使中枢抑制作用增强 而羟基使分子极性增强 中枢作用减弱 忍刮崭巫哦苔吃跺滴敲骑森溃遗艳锁瞩饲撮抱采暮椰浦胞淤巷验歇初磕王03药物化学第三章03药物化学第三章 2 合成M受体拮抗剂 药效基本结构 氨基乙醇酯酰基上的大基团 阻断M受体功能 合成M受体拮抗剂的结构通式 阿托品 烹巢诣饶烈辑济夯陆矿唯董馋洽水酸僳通泵谭拘陡陪滤鸯哩最堤声袋顿思03药物化学第三章03药物化学第三章 合成M受体拮抗剂的构效关系 R1和R2部分为较大基团 通过疏水性力或范德华力与M受体结合 阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合 当R1和R2为碳环或杂环时 可产生强的拮抗活性 两个环不一样时活性更好 R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环 但环状基团不能过大 如R1和R2为萘基时则无活性 格隆溴铵奥芬溴铵 眼菱沙公钱墓怎嚷庐敷疼祟煤俩瑰茬序丽虹熊瓶民襟佩借模理谴遮该委因03药物化学第三章03药物化学第三章 合成M受体拮抗剂的构效关系 R3可以是H OH CH2OH或CONH2。