抗凝治疗与出血风险

抗凝抗凝治疗与出血风险治疗与出血风险哈尔滨医科大学附属四院哈尔滨医科大学附属四院李学奇李学奇ACS抗凝治疗抗凝治疗30年变化：死亡下降，出血增加年变化：死亡下降，出血增加16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death / MI1988ASA1992ASA+Heparin1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH +Clopidogrel +InterventionWith permission from Christopher Cannon< 1988出血出血出血出血ESC指南中出血分级标准指南中出血分级标准TIMITIMI出血分级标准出血分级标准出血分级标准出血分级标准 大出血大出血颅内出血或颅内出血或临床可见出血临床可见出血( (包括影像学包括影像学) )，伴血红蛋白浓度下降，伴血红蛋白浓度下降≥ ≥5g/dL5g/dL 小出血小出血临床可见出血临床可见出血( (包括影像学包括影像学) )，伴血红蛋白浓度下降，伴血红蛋白浓度下降3-5g/dL3-5g/dL 轻微出血轻微出血临床可见出血临床可见出血( (包括影像学包括影像学) )，伴血红蛋白浓度下降，伴血红蛋白浓度下降< <3g/dL3g/dLGUSTOGUSTO出血分级标准出血分级标准出血分级标准出血分级标准ESC Guidelines for the Mangement of NSTE-ACSESC Guidelines for the Mangement of NSTE-ACS 严重或威胁严重或威胁 生命的出血生命的出血颅内出血或血流动力学受损且需要干预的出血颅内出血或血流动力学受损且需要干预的出血 中度出血中度出血需要输血，但不导致血流动力学受损的出血需要输血，但不导致血流动力学受损的出血 轻微出血轻微出血不符合严重和中度出血标准的出血不符合严重和中度出血标准的出血ACS人群人群中出血与死亡率的关系中出血与死亡率的关系ACS患者大出血与院内死亡率增加相关患者大出血与院内死亡率增加相关Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-2324,045 ACS 患者参加患者参加GRACE注册研究注册研究*After adjustment for comorbidities, clinical presentation, and hospital therapies**p<0.001 for differences in unadjusted death ratesOR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*0所有所有ACSUANSTEMI STEMI10203040********5.118.63.016.15.315.37.022.8院内死亡率院内死亡率 (%)院内大出血院内大出血Yes NoACS患者出血与患者出血与30天的存活率下降相关天的存活率下降相关Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206N=26,452 ACS患者来自患者来自GUSTO IIb, PURSUIT和和PARAGON A&B研究研究Log-rank p values are 0.0001 for all 4 categories, 0.20 for no bleeding vs. mild bleeding, 0.0001 for mild vs. moderate bleeding, and 0.001 for moderate vs. severe bleeding.Adjusted HR (95% CI)% Death2.9%1.03.5%1.6 (1.3-1.9)5.9%2.7 (2.3-3.4)25.7% 10.6 (8.3-13.6)GUSTO 出血出血无无轻度轻度中度中度重度重度0510152025300.700.750.800.850.900.951.00存活天数存活天数累积存活率累积存活率 (%)合并出血患者群的合并出血患者群的30天死亡事件天死亡事件Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006 风险风险  5倍倍 0246810 12 14051015202530出血出血未出血未出血累计累计事件发生率事件发生率( % )33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天天风险患者例数风险患者例数未出血未出血出血出血OASISOASIS、、、、OASIS-2OASIS-2及及及及CURECURE注册研究注册研究注册研究注册研究 (n=34 146)(n=34 146)ACS介入治疗患者出血与介入治疗患者出血与30天死亡率相关天死亡率相关Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206PCI GUSTO 出血出血未未PCI GUSTO 出血出血死亡风险死亡风险 (Hazard Ratio)无无1.0轻度轻度1.3重度重度16.505201015无无1.0轻度轻度2.1中度中度2.5重度重度10.9中度中度3.7N=26,452 ACS患者来自患者来自GUSTO IIb, PURSUIT 和和PARAGON A&B研究研究ACS患者出血与患者出血与6个月死亡率相关个月死亡率相关Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206N=26,452 ACS患者来自患者来自GUSTO IIb, PURSUIT 和和PARAGON A&B研究研究未调整死亡率未调整死亡率 调整的调整的 HR (95% CI)无出血无出血5.2% (983/18,886)1.0轻度出血轻度出血6.3% (273/4358)1.4 (1.2-1.6)中度出血中度出血9.9% (253/2566)2.1 (1.8-2.4)重度出血重度出血35.1% (107/305)7.5 (6.1-9.3)Hazard RatioGUSTO 出血出血-5151510Ø 院内死亡率增加院内死亡率增加Ø 30天内死亡率增加天内死亡率增加Ø 6个月内死亡率增加个月内死亡率增加Ø 住院时间与费用增加住院时间与费用增加ACS患者出血与死亡率增加显著相关患者出血与死亡率增加显著相关院内死亡率院内死亡率(%)Aspirin*THN*(噻吩并吡啶类药物噻吩并吡啶类药物)LMWHUFH**GPIIb/IIIa停止抗凝治疗可导致死亡率明显增加停止抗凝治疗可导致死亡率明显增加Frederick A. Spencer, et al. Circulation 2007;116:2793-2801* p<0.001* *p<0.05病例：病例：AMI伴消化道出血伴消化道出血病例：病例：AMI伴消化道出血伴消化道出血病例：病例：AMI伴消化道出血伴消化道出血病例：病例：AMI伴消化道出血伴消化道出血病例：病例：AMI伴消化道出血，停用抗凝药伴消化道出血，停用抗凝药出血引起出血引起ACS死亡率增加的机制死亡率增加的机制·导致血流动力学障碍导致血流动力学障碍导致血流动力学障碍导致血流动力学障碍 ·激发交感神经兴奋状态激发交感神经兴奋状态激发交感神经兴奋状态激发交感神经兴奋状态 ·输血诱发的微循环失调、输血诱发的微循环失调、输血诱发的微循环失调、输血诱发的微循环失调、NONONONO耗竭、免疫作用耗竭、免疫作用耗竭、免疫作用耗竭、免疫作用·引起炎症反应引起炎症反应引起炎症反应引起炎症反应·被迫停用抗血小板和抗凝药物被迫停用抗血小板和抗凝药物被迫停用抗血小板和抗凝药物被迫停用抗血小板和抗凝药物死亡率死亡率 = ACS死亡率死亡率 + 出血死亡率出血死亡率 + 停药死亡率停药死亡率出血的易患因素出血的易患因素患者年患者年龄（ （岁） ）<55Yang. JACC 46:149055-6465-74>75输血率血率抗凝和抗血小板治疗：年龄与输血的关系抗凝和抗血小板治疗：年龄与输血的关系CRUSADE注册研究注册研究(n=2074)(n=2063)(n=714)(n=5879)(n=1955)(n=178)普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 血小板糖蛋白血小板糖蛋白(GP) IIb/IIIa 拮抗拮抗剂治治疗:大出血大出血 (%)(n=2073)(n=2327)(n=3998)(n=237)(n=922)Alexander JAMA 2004;294:3108抗凝药物剂量与大出血的关系抗凝药物剂量与大出血的关系SYNERGYSYNERGY研究表明从一种抗凝药转换为另一种研究表明从一种抗凝药转换为另一种研究表明从一种抗凝药转换为另一种研究表明从一种抗凝药转换为另一种TIMITIMI大出血风险增加大出血风险增加大出血风险增加大出血风险增加2 2倍倍倍倍The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90UFH 依诺肝素依诺肝素0全部全部n=9978未转换抗凝药未转换抗凝药n=9180转换抗凝药转换抗凝药n=798 5101520患者比例患者比例 (%)TIMI大出血大出血针对针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者患者给予早期侵入治疗的随机开放研究给予早期侵入治疗的随机开放研究*各类肾功能组间比较各类肾功能组间比较 p<0.0001J J Santopinto, et al. Heart 2003;89:1003-1008ACSACS伴肾功不全患者的出血及死亡率显著增加伴肾功不全患者的出血及死亡率显著增加伴肾功不全患者的出血及死亡率显著增加伴肾功不全患者的出血及死亡率显著增加**GRACE GRACE (n=11774)(n=11774)患患患患者者者者比比比比例例例例( (%%) )死亡死亡死亡死亡大出血大出血大出血大出血肌酐清除率肌酐清除率(ml/min) 大出血大出血501001502000.020.040.060.08依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠OASIS-5OASIS-5研究：研究：研究：研究：肌酐清除率与肌酐清除率与9天大出血发生率之间的关系天大出血发生率之间的关系ACS患者出血危患者出血危险因素多因素多变量模型分析量模型分析变量变量变量变量校正比值比校正比值比校正比值比校正比值比P P值值值值年龄（每递增年龄（每递增年龄（每递增年龄（每递增1010岁）岁）岁）岁）1.281.28<0.0001<0.0001女性女性女性女性1.431.43<0.0001<0.0001肾功能不全史肾功能不全史肾功能不全史肾功能不全史1.481.480.00040.0004出血史出血史出血史出血史2.832.83<0.0001<0.0001GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂1.931.93<0.0001<0.0001PCIPCI1.631.63<0.0001<0.0001Moscucci M , et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23Moscucci M , et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23ACS出血的处理出血的处理出血事件预防和治疗出血事件预防和治疗·去除危险因素或诱发因素去除危险因素或诱发因素·停药或减量停药或减量·确定的减少出血的药物（确定的减少出血的药物（GI出血史应用出血史应用PPI））·特异性拮抗药物特异性拮抗药物 华法林华法林 维生素维生素K（（INR）） 肝素肝素 100u ＝＝ 鱼精蛋白鱼精蛋白1mg 低分子肝素低分子肝素 ＝＝ 鱼精蛋白鱼精蛋白低分子肝素低分子肝素的的中和治疗中和治疗·鱼精蛋白只中和低分子肝素鱼精蛋白只中和低分子肝素60％％的抗因子的抗因子Xa活性活性 ·ACCP7–低分子肝素应用低分子肝素应用<8小时小时 100抗因子抗因子Xa单位单位 = 1mg鱼精蛋白鱼精蛋白–>8小时出血继续小时出血继续 100抗因子抗因子Xa单位单位 = 0.5mg鱼精蛋白鱼精蛋白 ·对于小出血，应在不中断积极治疗前提下加以控制对于小出血，应在不中断积极治疗前提下加以控制（（I-C））·对于大出血，必须中断或中和抗凝和抗血小板治疗，对于大出血，必须中断或中和抗凝和抗血小板治疗，除非通过特殊介入治疗能完全控制出血（除非通过特殊介入治疗能完全控制出血（I-C））·由于输血对预后有不良影响，应个体化采用处理对由于输血对预后有不良影响，应个体化采用处理对策，禁止给予血流动力学稳定，红细胞压积策，禁止给予血流动力学稳定，红细胞压积>25%，或血红蛋白，或血红蛋白 > 8g/L 的患者输血（的患者输血（I-C））ACS治疗指南对出血风险的评估治疗指南对出血风险的评估Jean-Pierre Bassand, et al. Eur Heart J (2007) 28, 1598–1660·出血风险增加的相关因素（出血风险增加的相关因素（出血风险增加的相关因素（出血风险增加的相关因素（I-BI-B））））–大剂量或过量的抗栓治疗大剂量或过量的抗栓治疗大剂量或过量的抗栓治疗大剂量或过量的抗栓治疗–抗栓治疗疗程过长抗栓治疗疗程过长抗栓治疗疗程过长抗栓治疗疗程过长–多个抗栓药物联用多个抗栓药物联用多个抗栓药物联用多个抗栓药物联用–切换不同的抗栓药物切换不同的抗栓药物切换不同的抗栓药物切换不同的抗栓药物–高龄，肾功能减退，低体重，女性高龄，肾功能减退，低体重，女性高龄，肾功能减退，低体重，女性高龄，肾功能减退，低体重，女性–低基线血红蛋白低基线血红蛋白低基线血红蛋白低基线血红蛋白–介入性治疗介入性治疗介入性治疗介入性治疗·对高出血风险的患者对高出血风险的患者对高出血风险的患者对高出血风险的患者，，，，采用已知的可降低出血风险的采用已知的可降低出血风险的采用已知的可降低出血风险的采用已知的可降低出血风险的药物药物药物药物、联合用药和非药物方法（如介入治疗）、联合用药和非药物方法（如介入治疗）、联合用药和非药物方法（如介入治疗）、联合用药和非药物方法（如介入治疗）（（（（I-BI-B））））Jean-Pierre Bassand, et al. Eur Heart J (2007) 28, 1598–1660ACS治疗指南对出血风险的评估治疗指南对出血风险的评估止血药物分类止血药物分类·促进凝血活性的止血药促进凝血活性的止血药 维生素维生素K、、 醋酸去氨加压素、巴曲酶（立止血）、硫酸鱼精醋酸去氨加压素、巴曲酶（立止血）、硫酸鱼精蛋白蛋白·抗纤溶药抗纤溶药 氨基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲环酸、抑肽酶氨基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲环酸、抑肽酶·血管止血药血管止血药 酚磺乙胺、止血敏酚磺乙胺、止血敏 、安洛血（卡络柳钠）、芦丁、安洛血（卡络柳钠）、芦丁·局部止血药局部止血药 凝血酶、氧化纤维素、吸收性明胶海绵凝血酶、氧化纤维素、吸收性明胶海绵用于止血的血液制品用于止血的血液制品·全血与新鲜冷冻血浆全血与新鲜冷冻血浆·凝血酶原复合物凝血酶原复合物·凝血因子凝血因子·血小板浓缩液血小板浓缩液出血的预防出血的预防减少出血的策略减少出血的策略•确定每一个体的出血风险确定每一个体的出血风险 (年龄年龄、、性别性别、、体重体重、、肌酐清除率肌酐清除率、、出血史出血史 …））•使用更安全的抗血栓（抗凝、抗血小板）药物使用更安全的抗血栓（抗凝、抗血小板）药物•使用最低有效剂量（根据年龄、肾功能）使用最低有效剂量（根据年龄、肾功能）•除非有确凿的适应证，否则避免联用抗血栓药物除非有确凿的适应证，否则避免联用抗血栓药物•介入治疗介入治疗优先采用桡骨血管通路，其次为股骨血管通路，或使优先采用桡骨血管通路，其次为股骨血管通路，或使用闭合装置用闭合装置•发生出血后，使用确实能减少出血的药物发生出血后，使用确实能减少出血的药物住住住住院院院院期期期期间间间间大大大大出出出出血血血血比比比比例例例例( (%%) )p=0.0006p=0.0006LMWHLMWHGRACE：：LMWH患者出血发生率显著低于患者出血发生率显著低于UFH单用药物单用药物单用药物单用药物Jean-Philippe Collet, et al. EHJ 2005;26:2285-2293Jean-Philippe Collet, et al. EHJ 2005;26:2285-2293P=0.0420P=0.0420UFHUFH联合联合联合联合GpGpⅡⅡⅡⅡb/b/ⅢⅢⅢⅢa a抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂住住住住院院院院期期期期间间间间大大大大出出出出血血血血比比比比例例例例( (%%) )LMWHLMWHUFHUFH新型抗凝药物新型抗凝药物·2007 ESC NSTE-ACS指南中，引入了两种新型抗凝药物指南中，引入了两种新型抗凝药物（（增加安全性？）增加安全性？）–磺达肝癸钠磺达肝癸钠–比伐卢定：比伐卢定：直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂The End。