头痛遗传学研究进展* 刘超阳 唐春花 李 琼 郭 露 黄 梅 闵 焯 张莉莉（中国人民解放军陆军特色医学中心神经内科，重庆 400016）自从1996 年第一个家族性偏瘫型偏头痛 (familial hemiplegic migraine, FHM) 变异基因被识别以来，遗传学研究在偏头痛发病机制、病理生理假说以及新的治疗方法探索中均起了很大的促进作用[1]近年来，随着基因组学技术的飞速发展，其他类型头痛的遗传学研究也得到了蓬勃进展研究表明，除了偏头痛以外，原发性头痛中的紧张性头痛(tension-type headache, TTH)、丛集性头痛 (cluster headaches, CH) 以及继发性头痛中的药物过度使用性头痛 (medication-overuse headache, MOH) 也有不同程度的遗传因素参与[2～5]这几类头痛患病数量庞大，严重损害健康、生活质量和生产力，给个人及社会造成了巨大的负担，然而目前尚缺乏行之有效的治疗手段因此本文拟通过总结归纳不同责任基因对应的基因、蛋白产物及可能生物作用，以助于进一步探究不同头痛类型发病机制之间可能联系及未来可能的临床治疗手段。
本文拟通过对偏头痛、TTH、CH 以及MOH 的相关基因研究情况作一综述，对不同责任基因对应蛋白产物及可能的生物学作用进行总结归纳，旨在从基因层面深入探讨头痛的发病机制，对于寻找关键干预靶点、制订有效防治措施具有重要意义，并为进一步的研究探索提供可能的理论基础一、偏头痛偏头痛是遗传学中研究最多的原发性头痛类型60%～80%的偏头痛病人有遗传倾向，病人亲属出现偏头痛的风险是一般人群的3～6 倍[6]研究表明，偏头痛大多是一种多基因多因素的复杂疾病[7]（见图1）多位学者研究发现，与普通人群相比，无先兆偏头痛 (migraine without aura, MO)和有先兆偏头痛 (migraine with aura, MA) 先证者的一级亲属患病风险均显著增加[8～10]根据他们的调查研究，无先兆偏头痛先证者一级亲属患病的人口相对风险为1.9～3.6，有先兆偏头痛先证者一级亲属患病的人口相对风险为3.8～7.0，因此有先兆偏头痛与遗传的关系可能更为密切[8,9]图1 基因遗传病（一）单基因遗传病由单一基因缺陷而引起的遗传疾病称为单基因遗传病，符合孟德尔遗传规律，可通过对家系内发病者和未发病者进行基因连锁解析后检出变异的致病基因。
1.家族性偏瘫型偏头痛早期对于偏头痛遗传机制的研究是通过FHM进行的，这是MA 中一种罕见的特殊类型，符合孟德尔遗传定律目前研究较为明确的有三种相关的突变类型：FHM1 为CACNA1A (calcium voltage-gated channel subunit alpha1 A) 基因错义突变，编码电压门控钙通道α 亚单位；FHM2 为ATP1A2(ATPase Na+/K+transporting subunit alpha 2)基因突变，编码三磷酸腺苷 (adenosine-triphosphate, ATP)酶Na+/K+交换泵α2 亚单位；FHM3 为SCN1A (sodium voltage-gated channel alpha subunit 1) 基因突变，编码电压门控钠通道α1 亚单位，见表1这几种突变类型都与细胞膜离子通道的功能相关，基因变异引起皮质扩布抑制(cortical spreading depression, CSD)的阈值降低，细胞外谷氨酸浓度上升，神经细胞兴奋性增加，从而参与偏头痛的病理生理机制[1,11,12]此外，富含脯氨酸的跨膜蛋白2 基因(proline rich transmembrane protein 2 Gene, PRRT2)被部分学者认为是第4 种与 FHM 相关的常染色体显性遗传基因，但该基因的变异与复杂的神经系统表型间的关系还有待于进一步研究[13]。
此外，在一些FHM家系解析中，也已确认编码Na+和HCO3-（碳酸氢盐）共转运蛋白NBCe1 的SLC4A4 基因 (solute carrier family 4 member 4, SLC4A4)[14]、编码葡萄糖转运子1 蛋白的SLC2A1[15]基因 (solute carrier family 2 member 1, SLC2A1)，以及与发作性运动障碍 (paroxysmal non-kinesigenic dyskinesia, PNKD)密切相关的PNKD[16]基因突变在一项散发性偏瘫型偏头痛病人的研究中，报道了编码星形胶质细胞中谷氨酸天冬氨酸转运体 (glutamate and aspartate transporter, GLAST) 的SLC1A3 (solute carrier family 1 member 3, SLC1A3) 基因突变[17]GLAST 的突变可引起神经元谷氨酸摄取能力显著降低，从而可能导致神经元过度兴奋，导致偏瘫型偏头痛发作[18]由于临床异质性和表型的多变性，FHM 的基因型-表型的相关性十分复杂表1 家族性偏瘫型偏头痛的致病基因2.FHM 以外的单基因遗传病在FHM 以外的单基因遗传疾病中，偏头痛只是其症状的一部分（见表2）。
表2 合并偏头痛的单基因遗传疾病（1）伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉疾病 (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)有1/3 的CADASIL 病人出现偏头痛症状，多数表现为MA 的典型发作，出现的平均年龄在30 岁，发作频率不等脑干先兆偏头痛、偏瘫型偏头痛及持续先兆的发生率较高，先兆多为视觉、感觉或言语障碍等CADASIL 的致病基因为位于19 号染色体的NOTCH3 (notch receptor 3, NOTCH3)基因，其中3 号和4 号外显子为中国病人的热点突变区，其表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,EGFR) 中氨基酸发生突变，半胱氨酸数量改变，使得原本稳定的二硫键模式被打破，蛋白质构象发生改变，影响其编码的跨膜受体蛋白与配体之间的相互作用，引起一系列病理生理改变及临床表现[19]2）视网膜血管病伴脑白质病(retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy, RVCL)RVCL 是一种进行性全身性小血管疾病，多于40～60 岁发病，临床上至少有一半的病例有偏头痛样发作，主要为MO。
研究发现该病是由位于3 号染色体的TREX1 (three prime repair exonuclease 1, TREX1)基因突变导致发病，该基因编码DNA 外切核酸酶，C 端的移码突变导致TREX1 蛋白的亚细胞错位分布，从而引起微血管内皮功能障碍[20]3）线粒体病线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作 (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke like episodes, MELAS) 有超过一半的病例反复出现偏头痛样头痛和呕吐症状，肌阵挛性癲痫伴破碎红纤维综合征 (myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers, MERRF) 病人具有偏头痛症状的也不少见两者均为母系遗传的线粒体病，因此，以女性病人为主体的偏头痛与线粒体病之间潜在的遗传共性引起了人们的关注而越来越多的证据也表明线粒体突变可能参与了偏头痛的发病机制[21～23]，其他尚未被发现的基因突变可能同时在偏头痛与缺血性卒中发病机制中起作用，需要进一步对线粒体表观遗传修饰在偏头痛中的作用进行研究。
全基因组关联分析(genome wide association study, GWAS) 测序可同时快速检测核DNA (nuclear DNA, nDNA) 和线粒体DNA (mitochondrial DNA, mtDNA) 的核苷酸序列，能高水平覆盖以检测出不同组织细胞中的突变率，有助于发现偏头痛相关基因变异位点4）家族性睡眠状态提前综合征 (familial advanced sleep phase syndrome, FASPS)2013 年，两个FASPS 家族（一种伴有偏头痛的昼夜节律性睡眠障碍）的遗传研究检测到编码酪蛋白激酶1δ (caseinkinase 1δ, CK1δ) 基因CSNK1D(casein kinase 1 delta, CSNK1D) 的错义突变（T44A和H46R）这两种突变均显著降低了CK1δ 的激酶活性，该酶影响昼夜节律蛋白Per2 的磷酸化转基因小鼠显示与偏头痛先兆相关的CSD 发生阈值降低、发作频率增加，CSD 对血管舒张作用增强以及星形胶质细胞钙信号增加[24]偏头痛和FASPS 之间的联系与下丘脑在调节生理压力和偏头痛易感性方面的可能作用相一致。
5）ROSAH 综合征 (retinal dystrophy, optic nerve edema, splenomegaly, anhidrosis, and migraine headache syndrome, ROSAH)ROSAH综合征为常染色体显性的系统性疾病，常有偏头痛症状外显子组和基因组测序在5 个独立的家庭中发现了ALPK1 (alpha kinase 1, ALPK1)基因的杂合错义突变ALPK1 编码alpha 激酶1，后者在炎症和胞内转运中发挥作用，可能参与偏头痛的发作[25]总之，单基因遗传疾病的研究结果提示，与细胞膜离子通道功能相关的神经细胞易感性与这些疾病中伴随的偏头痛样头痛的病理生理机制有关，而这种机制也可能存在于普通偏头痛的发病机制中二）偏头痛的全基因组关联分析相对于FHM，多数偏头痛并非单个基因突变所致，而是遗传与环境共同作用下多基因多因素的复杂疾病（见表3）目前有两种方法用于识别偏头痛的特异性基因变异：候选基因关联研究(candidate gene association study, CGAS)及GWAS在最新的一项研究中，国际头痛遗传学联盟对10.2 万例偏头痛病人、7.7 万名对照组进行了大型GWAS 研究，鉴定出123 个与偏头痛相关的基因座，分析结果显示MA 特有的三个风险变异：HMOX2 (heme oxygenase 2)、CACNA1A (calcium voltage-gated channel subunit alpha1 A) 和MPPED2 (metallophosphoesterase domain containing 2)，以及MO 特有的两个风险变异：SPINK2 (serine peptidase inhibitor kazal type 2)和FECH (ferrochelatase) 附近，另外有9 个基因：LRP1 (LDL receptor related protein 1)、FHL5 (four and a half LIM domains 5)、FGF6 (fibroblast growth factor 6) 附近、TRPM8 (transient receptor potential cation channel subfamily M member 8) 附近、PLCE1(phospholipase C epsilon 1)、MRVI1 (murine retrovirus integration site 1)、SUGCT (succin。