二甲双胍(格华止),《新英格兰医学杂志》发表中国糖尿病调查结果,,2010年5月，《新英格兰医学杂志》发表糖尿病学分会“中国糖尿病和代谢综合征研究组”关于我国糖尿病患病率调查的结果,我国20岁以上人群中男性 和女性糖尿病的患病率分别达10.6% 和8.8% 总体患病率已达9.7% 同期糖尿病前期的患病率高达15.5%,我国总糖尿病患病人数达9千2百万以上 糖尿病前期人数达1亿4千8百万以上,糖尿病分类,治疗指南,NICE 2型糖尿病的临床指南（2009年）：二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药，在超重肥胖患者中更被推荐为唯一首选 中国2型糖尿病防治指南2010版：2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍，如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中,二甲双胍的化学特性,影响膜性结构的功能以改善胰岛素抵抗的机制 包括抑制线粒体呼吸链、增加胰岛素受体酪氨酸受体激酶活性、促进葡萄糖运转子-向胞膜转运、促进已去除了细胞内成分的卵母细胞内糖原合成酶的活性、激活AMP蛋白激酶等，从而改善胰岛素抵抗，尤其是肝脏和肌肉的胰岛素抵抗,二甲双胍的化学特性,可改善红细胞膜的流动性 二甲双胍对健康受试者和接受口服抗糖尿病药物治疗的2型糖尿病(T2DM)患者红细胞膜流动性的影响,,九十年代苏格兰的临床研究,包含11项研究证实二甲双胍具有磺酰脲类相同的抗高血糖效应 二甲双胍和磺脲类药物对空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白的影响,,非糖尿病患者的餐后生理降糖,空腹,肝,全身,脑,脂肪细胞,FFA,血液,全身,肌肉,糖原,血液,餐后,胰岛素,合成,分解,切断,切断,GLUT4,胰岛素敏感细胞,葡萄糖清除率↑,诱导,易位,二甲双胍对糖尿病患者的降糖机制,肝脏,骨骼肌,脂肪细胞,胰岛素,敏感性下降,高胰岛素血症,维持正常 葡萄糖代谢,糖尿病,治疗,分泌增加,改善,改善,代偿,失代偿,二甲双胍,二甲双胍对肠道葡萄糖吸收和代谢的影响,高脂饮食,胰岛素抵抗,葡萄糖,乳酸,肝脏,大鼠,肠道,二甲双胍,利用,抑制,,无氧代谢,二甲双胍的降糖机制,ADA/EASD指南的序列用药方案,,首选治疗方案的优劣比较,,其他治疗药物,应用磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素治疗后发生低血糖的风险比较,结论：磺脲类药物能显著提高发生低血糖的风险，与使用二甲双胍的优势比为2.79,次选方案及其他治疗药物的降糖效果比较（A1C）,二甲双胍与心血管保护,作为糖尿病的权威研究机构，UKPDS显示 接受口服降糖治疗能明显改善糖尿病临床终点事件 磺脲类或胰岛素控制血糖可降低心肌梗死危险性有限(16%) 二甲双胍（格华止）能使心肌梗死危险性降低39% 除减轻长期高血糖所致的糖毒性外，二甲双胍还具有心血管保护作用 二甲双胍（格华止）是目前惟一在随机对照研究中被证明具有明确心血管保护作用的口服降糖药 二甲双胍（格华止）具有潜在的调脂益处，减低TC、LDL-C、TG；不升高HDL-C；使大而疏的脂蛋白增多 二甲双胍（格华止）可减少脂蛋白致动脉粥样硬化的作用 二甲双胍（格华止）对既往有无降糖治疗者均有调脂作用,二甲双胍的血管保护机制,二甲双胍的抗动脉粥样硬化作用,改善内皮依赖性血管舒张功能 改善凝血功能 抗慢性轻度炎症 改善抗氧化防御作用 抗糖化氧化作用 在细胞水平抗动脉粥样硬化作用,两手抓，两手都要硬,降 糖,心血管系统病变（CVD）,二甲双胍对体重的影响,,英国糖尿病前瞻研究系列研究中的一项长达十年的子研究表明，二甲双胍对体重基本无影响,英国糖尿病前瞻研究中药物对体重的影响,二甲双胍的耐受性,二甲双胍（格华止）的胃肠道副作用 恶心、腹部不适、腹泻 发生率为1%~30% 轻微、短暂、自限性 “起始低量、缓慢加量”可减少该副作用 乳酸性酸中毒 发生率比苯乙双胍和丁双胍低得多 肾功能不全和透析患者发生率可能增加,胃肠道副作用多出现于二甲双胍治疗早期,随机双盲临床研究中因胃肠道不良事件而导致观察中断的时间,,3项随机双盲研究显示 二甲双胍的胃肠道副作用一般多出现在治疗的早期 因胃肠道退出研究几乎都发生在治疗前10周，其中大部分集中在前6周,乳酸性选中毒,COSMIC研究中二甲双胍治疗没有乳酸酸中毒,优势比 (95% CI),二甲双胍乳酸酸中毒在各国发生率中比例极低,对11797例患者发生乳酸性酸中毒的回顾性分析,*点代表每个国家乳酸性酸中毒的患病率；数字代表使用二甲双胍的患者年数值,,对各国1980~1985年的回顾性分析显示：二甲双胍致乳酸酸中毒的发生率为9/100'000患者年(95%CI: 0~21),禁忌症,肾脏疾病或心力衰竭（休克） 、急性心肌梗死或败血症等引起的肾功能障碍（血清肌酐水平≥1.5毫克/分升（男性）， ≥1.4毫克/分升（女性）或肌酐清除异常。
需要药物治疗的充血性心衰，和其他严重心、肺疾患 严重感染或外伤，外科大手术，临床有低血压或缺氧等 已知对二甲双胍过敏 急性或慢性代谢性中毒，包括有无昏迷的糖尿病酮症酸中毒，或糖尿病酮症酸中毒需要胰岛素治疗 酗酒者 接受血管内注射碘化造影剂者，需要暂时停用 维生素B12 、叶酸缺乏纠正者伴禁忌证患者使用二甲双胍的安全性仍较高,,以色列一项随机对照前瞻性研究观察了在禁忌证人群中二甲双胍的疗效，发现： 继续使用或停用二甲双胍的患者血浆乳酸浓度无差异 患者 均未发生乳酸性酸中毒,有二甲双胍禁忌证的患者随机分为继续用二甲双胍或停用二甲双胍治疗的临床转归,二甲双胍在治疗路径中地位提高的原因,许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中，推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药 临床试验显示，二甲双胍： 使HbA1c下降1-2% 使体重下降 减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡 单独使用不导致低血糖,—— 2010年中国2型糖尿病防治指南,二甲双胍未来的潜在应用,NAFLD：非酒精性脂肪性肝病；NASH：非酒精性脂肪性肝炎 PCOS: 多囊卵巢综合症；HIV-LD: HIV脂质营养不良,总结,,谢谢,。