北京康利华咨询服务有限公司1重点议题• FDA的国外检查 • FDA对原料药检查的依据 • FDA检查方式 • FDA的系统检查法 • FDA检查重点及检查实践2FDA的国外检查1955年开始进行第一次国外检查（抗生素） 1961年国外检查达13 次，以后继续增加 1971年成倍增加， 达到80 次 此后，在整个70 年代里不断增加到了80年代及至90年代初，达到了每年检查160次之多 1993年FDA计划要进行340次检查 2000年进行了48次检查，批准了28项在不批准 的项目中有14个是问题很大的发出了11封警告 信（2001年发出了9封） 从1981年起, FDA先后派了一些检查官来我国检查一 些申报原料药的药厂截至2006年10月,我国原料药获得美国FDA的DMF II文件登记号为213项,涉及产品150余种,文件持有者达100余家.3FDA对国外API检查4FDA2005年国外检查的类型5基础知识• １、三相交流电： 由三个频率相同、电势振幅相 等、相位差互差 120 °角的交流电路组成的电力 系统，叫三相交流电 • ２、一次设备： 直接与生产电能和输配电有关的 设备称为一次设备。
包括各种高压断路器、隔离 开关、母线、电力电缆、电压互感器、电流互感 器、电抗器、避雷器、消弧线圈、并联电容器及 高压熔断器等 6基础知识• ３、二次设备： 对一次设备进 行监视、测 量、操纵控制和保护作用的辅助设备如各 种继电器、信号装置、测量仪表、录波记 录装置以及遥测、遥信装置和各种控制电缆 、小母线等 • 4、负荷开关： 负荷开关的构造与隔离开关 相似，只是加装了简单的灭弧装置它也是 有一个明显的断开点，有一定的断流能力， 可以带负荷操作，但不能直接断开短路电流 ，如果需要，要依靠与它串接的高压熔断器 来实现 7FDA对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非 无菌部分的现场检查：Q7 用于活性药物成分(原料药)的GMP指 南Guidance for IndustryQ7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients8FDA对原料药检查的依据• 对于无菌原料药无菌部分－－除菌过滤后Current Good Manufacturing Practice （cGMP）. 发表在联邦法规（Code of Federal Regulations) 的第210和第211 条款中.9FDA检查方式• 定期的（两年一次）全面CGMP检查 • 批准前检查(PAI) • 批准后检查 • “查因”检查 • 一次特定的检查可能包含多项任务，并 核实先前检查的整改情况 • 所有的检查都涵盖GMP10执行检查过去, FDA每次派一位检查官到我国原料药厂 进行2 － 3日的检查。
近年来，改为每次派 两人 (一位检查官和一位药物审查化学家或 微 生物学家)到药厂进行4 － 5日的检查 预备会议 约2－3小时 现场检查 约2.5－3日 文件检查 约1－1.5日 总结会议 约半天 11执行检查（首次会议）• 第一天首次会议FDA检查官出示介绍信（FDA 检查官员证明），陈述检查目的 • 企业进行公司介绍 • －公司总体情况； • －公司的质量安全意识； • －组织机构及人员介绍； • －设施与设备介绍； • －公司GMP方面取得的成绩； • －被检查产品的相关信息12执行检查• 现场检查（开始为全厂总览性检查，随 后为特定系统的检查） • FDA检查组成员集中或分散检查 • FDA检查员现场信息的收集方式 • a) 记录“日志”（笔记本） • b) 照片（人员、设备等） • c) 文件副本13执行检查• FDA官员检查按照系统检查法的要求进 行检查，并过程中随时到生产现场进行 调查 • 检查组每天检查结束，一般情况会将当 日发现的主要问题与厂方沟通 • 检查过程中发现问题的及时解决与整改 • 整改报告的及时反馈14执行检查（末次会议）• 最后一天结束会议（FDA 483表） • 检查员将说明FDA483，检查报告（EIR)及公司对于 FDA483表的书面回复要求； • 公司可就不能接受的提法提出异议和解释, 在双方取 得一致意见后，公司作出接受检查结果的表态。
• FDA检查官在该表上签字立即复印该文件，一份交 给药厂，另一份他们回国后送交FDA主管部门 • 检查组将向FDA提交报告（EIR)，包括现场检查发现 ，公司承诺或采取的整改措施 • 检查组将建议所有整改在全球范围内执行（其它产品 ，体系等）15FDA系统检查法• 对于API，FDA现场检查按照7356.002F （API PROCESS INSPECTION)指南执 行现场检查 • 六大系统包括： • 质量系统，厂房设施与设备系统，物料 管理系统，生产系统，包装与贴签系统 ，实验室控制系统162004年API生产商CGMP检查存在的缺陷172005年API生产商CGMP检查存在的缺陷18FDA检查重点及检查实践• 质量系统 • 厂房设施与设备系统 • 物料管理系统 • 生产系统 • 包装与贴签系统 • 实验室控制系统19质量系统－必查内容（1）• 产品质量回顾（至少每年一次） 1) SOP与具体内容的逐项对比检查； 2）对于具体的变更的回顾，核对变更记录 3）FDA有关产品质量回顾的483表： －无产品质量回顾的标准操作规程（SOP）－没有产品质量回顾 －回顾不彻底，调查不充分，无纠正措施或 其它结论20质量系统－必查内容（2）• 投诉审查（质量与物料） 1）审查台帐，最近一年的，以及以前的 记录； 2）相应品种投诉少，其它品种的审查； 3）根据台帐，SOP查具体的处理记录； 4）投诉SOP中的调查，解决的时间规定 ； 5）现场取证和解决问题的相关记录检查 ；21质量系统－必查内容（3）• 偏差处理 1）查重大偏差的记录，调查报告，处理 结果； 2）稳定性实验失败的处理； 3）出现偏差后的整改和预防性措施（ CAPA) 4）明确责任人，跟踪偏差完成。
22质量系统－必查内容（4）• 变更控制 1）由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更 控制； 2）变更后的评估，记录，培训，跟踪 3）483表：批生产记录文件中发生了变化，但 变 更控制表不能明确说明其变化 4）公司地址的变更，厂房扩建；平面图的变更 ； 文件的变更等情况的重视；23质量系统－必查内容（5）• 重加工/返工 1）检查确定的返工工艺； 2）实际是否发生返工； 3）重加工是否出现； 4）结合退货成品的处理；24质量系统－必查内容（6）• 退货与销毁 1）检查物料仓库，退货的位置，记录， 销毁记录； 2）成品的投诉后的退货处理；25质量系统－必查内容（7）• 不合格品管理 1）不合格物料； 2）不合格中间体； 3）不合格成品； 4）与投诉，退货，召回，返工的结合检 查26质量系统－必查内容（8）• 培训/QU人员资格确认 1）人员的职责以及人员资格的文件规定 ，特别是QA人员； 2）培训SOP中关于GMP的内容要求（每 年持续），相应记录中GMP培训； 3）特定操作培训； 4）培训每年的逐步增加； 5）各种变更后的培训27质量系统常见问题“没有建立改正和预防措施的(Corrective and preventive actions CAPA)规程，用 以调查涉及产品、生产工艺和质量体系 发生偏差的原因。
28质量系统常见问题• 软件变更控制报告中多处文本更正是以 涂改液更正的方式进行而非以划去原文 内容并对更正内容的签名（印章）的方 式并且，对此修改没有任何书面解释 29质量系统常见问题• 没有对生产和质量控制人员用于文件签 署的印章进行控制 • 人员签字的真实性 30质量系统常见问题• 纯化水检测的结果已经几次超过行动限 ，但没作任何调查或出具偏差报告检 测结果包括在当前的纯化水体系质量验 证报告中31质量系统常见问题• 员工培训的书面规程并没涉及针对特定 工作、特殊的基础培训的内容 • 检查发现许多生产问题源于操作错误， 为此企业对员工进行了再培训并没有 说明人员再培训情况，也没有再培训的 相关记录 • 培训记录不全32厂房设施与设备系统－检查重点（1）• 设施系统 – 清洁和维护 – 设施布局，防止交叉污染的人流和物流 – 用于高致敏物料（如青霉素，β-内酰胺类， 类固醇类，激素类，细胞毒素类等）的专 用区域或污染控制 33厂房设施与设备系统－检查重点（2）– 公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热 ，通风以及空气调节应进行确认并进行恰 当的监测 –照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施 –执行变更的控制系统 –厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀 虫剂，清洁和消毒剂的使用 –培训和人员资格确认34厂房设施与设备系统－检查重点（3）• 设备系统 –适宜的设备安装，运行，性能确认 –符合预期用途的恰当的设计，足够大小以 及合适的位置 –在工艺条件下，设备表面不应因起反应， 释放或者吸收物料而改变物料质量 –设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工 艺管路应进行适当的标识 35厂房设施与设备系统－检查重点（4）– 与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热 液或冷却剂）不应与起始物料，中间体， 最终的APIs以及容器接触 – 应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法， 以确认残留，微生物，适宜时内毒素的污 染已被减少到低于按科学方法建立的恰当 的水平 – 设备确认，校准和维护，包括计算机确认/ 验证和安全36厂房设施与设备系统－检查重点（5 ）–用可追溯到已检定标准的标准来进行校验 –设备发生变更时的控制系统 –任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含 在质量系统内） –培训和人员资格确认37厂房设施与设备系统（常见问题）• 洗手设施，没有热水（冬季检查）； • 设备和管路的标识不明确； • 非专用设备：没有清洗验证； • 专用设备：没有清洗效果验证； • 没有设备（包括计算机）验证（特别是 热合包装设备）； • 高效过滤器的编号没有标明；38厂房设施与设备系统（常见问题）FDA的483表中问题：对两台2000立升的混合/干燥器的验证文件审 查中发现以下问题: a. 在#B105干燥混合器中只有一个批产品进行了干燥和混合,而有两个批产品在#B104干燥混合器中进行了干燥和混合. b. 在现场干燥/混合器(#B104和#B105)使用记录中的干燥/混合验证批的实际时间是1.25 – 1.5小时, 这与工艺规程中所规定的干燥/混 合 的验证时间3 – 5小时不相符.39厂房设施与设备系统（常见问题）c. 记录11个样品的LOD检验结果,据称这些样品是为一些批产品干燥/混合的验证而在2003年5月4日取样和分析的,而实际上干燥/混合是 在2003年5月5日进行的. d. 在为一些批产品的干燥/混合进行验证的记录中没有记录下称量样品的天平的仪器编号. 40厂房设施与设备系统（常见问题）－发酵产品在对种子罐,糖罐和发酵罐的灭菌效 果鉴定中也没有考虑到送料管的灭菌. －在对诸如高压灭菌柜,种子罐,发酵罐等进行工 艺验证和设备鉴定时使用的生物指示剂 (Bioindicators)的批号在文件里没有记录下来.41物料系统－检查重点（1）• 培训/人员的资格确认 • 起始物料，容器的标识 • 储存条件 （温湿度控制，防虫鼠） • 所有APIs和物料的储存，包括已返工物 料，在待验状态下直到经检验或测试并 准予放行 • 代表性样品的取样，检验或测试应使用 恰当的方法并与质量标准相对照 42物料系统－检查重点（2）• 关键物料供应商的评价系统 • 起始物料，中间体或容器不符合可接受 要求判断为不合格 • 起始物料，中间体或容器的复验/复检 • 物料、容器先进先出的原则 • 不合格物料的隔离和及时处理 • 容器和密封。