类风湿性关节炎与溶酶体酶外溢 杨嘉力 李文静 类风湿性关节炎（RA）是一种病因不明的自身免疫性疾病，多见于中年女性我国患病率为0.32%--0.36%，主要表现为对称性的慢性，进行性多关节炎，关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨和软骨下的骨韧带和肌腱等造成关节软骨膜和关节囊的破坏，最终导致关节的畸形和功能的丧尸一：正常形态的简介（一） 溶酶体的正常形态1.溶酶体是动物细胞中一种膜结合细胞器，含有多种水解酶类， 在细胞内起消化和保护作用， 可与吞噬泡或胞饮泡结合， 消化和利用其中的物质也可以消化自身细胞破损的细胞器或残片，有利于细胞器的重新组装、成分的更新及废物的消除2.溶酶体膜的特点（1）溶酶体膜中嵌有质子运输泵（H+-ATPase），将H+ 泵入溶酶体内， 使溶酶体中的H+ 浓度比细胞质中高；同时， 在溶酶体膜上有Cl-离子通道蛋白，可向溶酶体中运输Cl-离子， 两种运输蛋白作用的结果，就等于向溶酶体中运输了HCl， 以此维持溶酶体内部的酸性环境（pH约为4.6～4.8）2)溶酶体膜含有各种不同酸性的、高度糖基化膜整合蛋白， 这些膜整合蛋白的功能可能是保护溶酶体的膜免遭溶酶体内酶的攻击， 有利于防止自身膜蛋白的降解。
3)溶酶体膜含有较高的胆固醇， 促进了膜结构的定二）巨噬细胞巨噬细胞 是一种位于组织内的白血球，源自单核细胞，而单核细胞又来源于骨髓中的前体细胞巨噬细胞和单核细胞皆为吞噬细胞，在脊椎动物体内参与非特异性防卫（先天性免疫）和特异性防卫（细胞免疫）它们的主要功能是以固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体进行噬菌作用（即吞噬以及消化），并激活淋巴球或其他免疫细胞，令其对病原体作出反应三)补体系统 补体系统 是由补体级联反应固有成分、补体调节蛋白、补体受体等 30 余种糖蛋白组成的，具有精密调控机制和自限性的酶解系统它是与免疫有关、具有酶活性、血清含量相对稳定的一组非特异性的免疫物质补体可被抗原—抗体复合物或其他途径激活，产生溶细胞、炎症反应以及促进巨噬细胞的吞噬等多种功能，是机体防御机能的重要组成成分 不论何种途径活化，补体系统都能对其粘附的细胞产生溶解作用在经典活化途径中，抗体的作用只是特异性地定位靶细胞和活化补体，而靶细胞的溶解则是补体系统的作用结果对不同种类的靶细胞，补体的溶解效果亦不相同；例如革兰阴性杆菌、支原体、异体红细胞和血小板对补体很敏感；革兰阳性菌对补体不敏感补体的溶细胞反应不仅可以抗菌，也可抵抗其它微生物及寄生虫的感染。
病毒在与相应的抗体结合后，补体的参与可显著增强抗体结病毒的灭活作用，其机制可能是直接溶解有包膜的病毒，防止病毒对易感细胞的吸附和穿入，或干扰病毒在细胞内的增殖补体缺陷的病人，机体易受病原微生物的侵害另一方面，补体也常常引起病理性反应，例如异型输血时的溶血反应，自身免疫病时的细胞损伤等都可由补体系统引起四)关节的正常形态1.滑膜关节的基本结构主要包括关节面、关节囊、关节腔关节面被覆关节软骨，关节囊附着于关节面周边缘的骨面，并与骨膜融合续连含有丰富的血管神经，关节囊分内外两层，外层为纤维层，内层为滑膜层（在本文中重点介绍），关节囊与关节面共同围成关节腔关节腔内有滑液，起到润滑作用还有关节相应的辅助结构2.滑膜的正常形态（1）滑膜的分层 滑膜可分为靠近关节的滑膜内层（又称滑膜衬里层或滑膜细胞层）与滑膜下层滑膜内层有1—3层衬里细胞组成，覆盖于出关节软骨接触面以外的囊内所有结构，是主要的关节囊内组织衬里细胞层由带微孔的微血管组成的丰富的血管床供血 滑膜下层主要由成纤维细胞，脂肪细胞，肥大细胞，胶原纤维和蛋白聚糖组成2）滑膜细胞的分类与起源 滑膜衬里细胞主要由A型细胞核B型细胞两种类型，位于胶原纤维和蛋白聚糖含量丰富的基质中。
C型细胞目前上有争论此外，滑膜中还有其他一些细胞，如树突细胞，肥大细胞，脂肪细胞和少量的白细胞A型细胞由单核细胞衍生而来，含有大量的细胞器，诸如溶酶体，光壁空泡和微吞饮小泡等，与巨噬细胞相似A型细胞具有明显的吞噬功能，在关节免疫病理中起重要作用B型细胞与C型细胞的研究还不是太明朗，但可以知道的是B型细胞的形态类似成纤维细胞，胞浆内含有丰富的内质网，具有合成功能3.滑细胞的功能（1）清除作用：主要依靠A型细胞完成A型细胞吞噬并降解关节腔内颗粒性物质及细胞碎屑2）合成作用：滑膜细胞可合成和分泌许多物质一般认为，滑膜细胞的合成作用主要由B型细胞承担但是，简单地把化膜细胞分为吞噬性细胞或合成性细胞是不完全的，已知A型细胞出吞噬作用外，还有合成透明质酸的功能3）参与滑膜免疫应答：某些滑膜细胞能够像淋巴细胞呈递抗原，因而能参与免疫应答4）其他生理功能：充填关节腔润滑关节面，减少关节运动的摩擦系数分泌滑液重吸收滑液二:病因与发病机制(一) 发病原因1.外部因素(1)感染因素 实验研究发现,多种致病原,如细菌、病毒、衣原体、螺旋体等均可以引致不同动物RA综合征2)环境因素气候、地域环境：受寒、受潮可能诱发和加重本病。
社会经济环境：美国的研究发现，年龄大、缺乏正规教育、低级社会经济等级与RA的发生和不良预后有关，但前瞻性的研究发现发病率并无随社会等级的降低而增加的趋势 工作条件：强体力劳动、与沥青、汽车修理业及理发业、美容业、纺织业均是RA发病率较高的行业而制陶工人与硅石的长期接触与RA的发生无关2．内部因素（1）遗传因素 流行病学调查显示，RA的家族及同卵双胞胎中RA的发病率约为15%，说明有一定的遗传倾向2）肥胖与激素因素 研究发现，血清高胆固醇，饮食过量等因素可能造成肥胖及内源激素雌性激素增加，与RA的发病有关妊娠妇女RA地 症状有一定程度的改善，提示雌性激素有可能参与发病3）性别因素 研究发现，RA发病率男女比例为1：（2-4），提示雌性激素有可能参与发病二)发病机制类风湿性因子——巨球蛋白IgM ↓ IgM-IgG免疫复合物 ↓ 补体激活 ↓ 细胞内溶酶体酶外逸 ↓ 关节组织的破坏及炎症1. 类风湿性因子（RF）类风湿因子是由于感染因子（细菌、病毒等）引起体内产生的以变性IgG（一种抗体）为抗原的一种抗体，故又称抗抗体。
常见的类风湿因子有I gM型、IgG型IgA型和IgE型人体内普遍存在着类风湿因子，并起着一定的生理作用近年来对IgM型类风湿因子的生物作用已有所了解，这些生物作用包括：1 、调节体内免疫反应；2、激活补体，加快清除微生物感染；3、清除免疫复合物使机体免受循环复合物的损伤只有类风湿因子的量超过一定的滴度时称类风湿因子阳性由于I gM型类风湿因子是类风湿因子的主要类型，而且具有高凝集的特点，易于沉淀，故临床上主要测定IgM型类风湿因子，测定方法为乳胶凝集法和酶联免疫吸附法类风湿因子测定试剂定性地判断人体血液中的类风湿因子（PF）浓度类风湿因子阳性除见于类风湿性关节炎外，还可见于病毒感染如感言、肿瘤、慢性感染如肺结核、亚急性细菌性心内膜炎以及其它自身免疫性疾病2. IgM-IgG免疫复合物在RA疾病早期甚至确诊前即可在患者体内检测到循环免疫复合物，其主要成分是RF和IgM分子，免疫复合物是参与RA发病机制的重要环节，IgM-IgG免疫复合物，可以增强后者激活补体的能力及促进炎症细胞因子如IL-1和TNFα产生等IgM-IgG免疫复合物本身兼有抗原和抗体两种结合部位，可以形成双体或多体含IgGD免疫复合物沉积于滑膜组织中，刺激滑膜产生IgM、IgA型RF.3.补体激活 补体可被抗原—抗体复合物或其他途径激活，产生溶细胞、炎症反应以及促进巨噬细胞的吞噬等多种功能，补体会对其粘附的细胞产生溶解作用，使细胞内容物外溢，包括许多溶酶体酶，从而破坏关节软骨。
4.细胞因子RF滑膜的特征是存在若干由淋巴细胞、巨噬细胞和其他细胞所分泌的产物，主要是由巨噬细胞分泌的细胞因子如IL-1和TNFα产生等这些细胞因子可导致RA滑膜炎，局部产生PGE2的扩血管作用，也可以促进炎症细胞进入炎症部位，能吞噬免疫复合物及释放溶酶体，包括中性蛋白酶和胶原酶，破坏胶原弹力纤维，使滑膜表面及关节软骨受损5.目前发展基质金属蛋白酶（MMPs）是一类能够联合降解细胞外基质的蛋白家族，综上所述，关节炎的发生主要是溶酶体酶的外溢导致关节结构的破坏三)类风湿性关节炎的诊断 类风湿性关节炎的诊断主要依靠临床表现、自身抗体及X线改变医生通常沿用1987年美国风湿病学会类风湿性关节炎分类标准诊断标准如下： 1、晨僵 关节及周围僵硬感至少持续1小时（病程>6周） 2、3个或3个以上区域关节部位的关节炎 14个区域（左右两侧的近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节）中累及3个，且应该是软组织肿胀或积液（不是单纯骨隆起）（病程>6周） 3、手关节炎 腕、掌指或近端指间关节炎中，至少有一个关节肿胀 4、对称性关节炎 两侧关节同时受累（双侧近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对称） 5、类风湿结节 在骨突部位，伸肌表面或关节周围有皮下结节 6、类风湿因子阳性 7、放射学改变 在手和腕的后前位相上有典型的类风湿性关节炎放射学改变，必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质脱钙。
以上7条满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断类风湿关节炎 典型的病例按这一标准诊断并不困难，但以单关节为首发症状的某些不典早期类风湿性关节炎，常被误诊或漏诊对这些患者，除了血、尿常规、血沉、C反应蛋白、类风湿因子等检查外，还可以做环瓜氨酸肽抗体（CCP）、角蛋白抗体（AKA）等化验及核磁共振检查，以及早期诊断对可疑类风湿性关节炎患者要定期复查、密切随访四)类风湿性关节炎的外科治疗 类风湿性关节炎患者经过内科积极正规的药物治疗后，病情仍不能控制的，为防止关节的破坏，纠正畸形，改善生活治疗可考虑手术治疗但手术并不能根治类风湿性关节炎，故术后仍需要内科药物治疗常用的手术主要有滑膜切除术、人工关节置换术、关节成形术、软组织松解或修复手术、关节融合术 1.滑膜切除术 对早期（I期及II期)患者经积极正规的内科治疗仍有关节肿胀、疼痛，且滑膜肥厚，X线显示关节软骨已受侵犯，病情相对稳定，受累关节比较局限，为防止关节软骨进一步破坏应考虑滑膜切除术有条件时，应尽可能在关节镜下进行滑膜切除术，这样手术创伤小，术后恢复快滑膜切除术对早期类风湿病变疗效较好，术后关节疼痛和肿胀明显减轻，功能恢复也比较满意，但疗效随术后时间的逐渐延长而减退，部分残留滑膜可增生，再次产生对关节软骨的侵蚀作用。
因此，滑膜切除术后仍需内科正规治疗 2.人工关节置换术 （1）全髋关节置换术：全髋关节置换术是一种挽救关节畸形和缓解症状的手术，其中髋、膝关节是目前临床置换最多的关节其术后十年以上的成功率达90%以上该手术对减轻类风湿关节炎病变、关节疼痛、畸形、功能障碍、改善日常生活能力有着十分明确的治疗作用，特别是对中晚。