关环法合成麝香酮

关环法合成麝香酮：1 应 用长链 二 元酸合 成麝 香酮2 0 0 8年，日本静冈大学的T a k a b e小组E l O 3以十五碳二元酸为原料，经 过 酯化 、 酮 醇缩合 、 甲磺酰基取代 、消除 、 甲基化五步反应 ， 合成出消旋麝香 酮MeOaC^Yr7"G°2Me ——-乩对甲苯磺酸，甲醇•回流,17 h;K①钠’三甲基氯化硅，甲苯，100 X：,7加②-水合对甲苯磺酸心 甲磺酰氯*毗喘，二氯甲烷,室温,24 h;d.硫酸，二氯甲烷,25 1C；e,甲基谟化镁，碘化亚铜,四氢咲喃该合 成 路 线 ， 原料 易得 ， 反 应 条件 温 和 ， 反应 步 骤较短 ， 每 步 产 率 都 较 高， 分 别达 到9 9 、8 5 、8 1 ％ 、9 O 和7 6 ， 总产率 约 为 47 ；特别是在( E )一2的合成上， 显示出很好的立体选择性但其中 的 甲基 化 反应 需 要 使 用 格 氏试 剂 ，制 备 和使用格 氏试 剂大 多 需要 无 水 无 氧 的操 作 条 件 ， 如 能解决 这一 问题 ， 该 路 线 在工 业 上 将 有很 好 的 应 用前景 [ 8 ] 林 先顺 ． 麝 香酮 ( mu s c o n e ) 的合 成研究[ J ] ． 广东 药学 。

I 9 9 5( 2 )： 3 5— 3 7 ．[ 9 ] 王韶旭． 麝 香酮合 成新方 法的研究 [ D ] ． 大 连： 辽宁师 范大学， 2 0 0 2：3 0—3 12 应 用有 机金 属 催 化剂 介导 的缩 合反 应 合 成麝香 酮2.1 T i C I4／ B u3N 应 用于 交叉 羟醛缩 合反 应2 0 0 2年，T a n a b e小组_ 1由1， 1 O 一二溴癸烷与乙酰乙酸甲酯通过亲核取代、水解脱羧合成出中间体1 ( 2， 1 5 -十六烷二酮)，或用1，9 一癸二烯与丙酮通过自由基偶联合成1，然后以其为原料，T i C 14 ／ B u 3N 为催 化剂 ， 通过 交叉 羟醛 缩 合反 应 合成 2 ， 2 再 通 过 不 同反应条件脱水得到3和4 ,最后催化氢化得到目标产物(R) 一 m u c o n e，工 艺 如 图 2 该 合成 路 线 ， 初 始 原 料 易得 ， 但 通 常 制备 重 要中间体 1 的 产率 不 高 ， 其 合 成 一 直 是关 环 法 合 成麝 香 酮 的 一 个 难 点 ； T i C 1 遇水、遇氧易分解， 反应需要严格无水无氧。

此外， 该路线在合成(R ) 一麝香酮中使用了较昂贵的试剂——2 , 2 '-双(二苯膦)一 1 , 1一联萘(B I N A P )类催化剂a.①乙酰乙酸乙酯，碘化钠，1，8 -二氮杂环[5，4，O ] 十^一烯-7 :②氢氧化钠水溶 液；③盐酸水溶液b.丙 酮；乙酸锰一高锰酸 钾；C.四氯化钛/三丁基胺；d.四 异丁氧基钛/甲苯，2 O〜2 5°C； e.三氟乙酸/甲苯，2 0〜2 5°C；f.氢气，（S ）一 2，2' 一双（二苯膦）一 1，1 一联萘基钉复合物；g.氢气，（R） 一 2，2双（二苯膦）一1 ， 1 一联萘基钌复合物）各步骤的最佳产率：Yield（aorb）=46%； yield（c）=52% （四氯化钛/三丁基胺=2:4） ;yield （d和 e） =97%；最终产物 yield（f 和 g）=62%，纯度 97%；T a n a b e Y， M a t s u mo t o N， Hi g a s h i T， e t a 1 . Di r e c t ， p r a c t i c a l ， a n d p o we r f u l c r o s s e d a l d o l a d d i t i o n s b e t we e n k e t o n e s a n d k e -t o n e s o r a l d e h y d a s u t i l i z i n g e n v i r o n me nt a l l y b e n i g n TI C 1 4 -B u 3 N r e a g e n t [ J ] . T e t r a h e d r o n， 2 0 0 2 ， 5 8 （ 4 1 ） ： 82 6 9— 8 2 9 0 .2. 2 T i Cl 4/ B u 3 N应用于交叉克莱森缩合反应COjMea . 1，2 一二甲基咪唑，四氯化钛/三丁基胺，二氯甲烷；b.①氢氧化钠水溶液，甲醇；②盐酸水溶液；C.①Gr u b b s第二代催化剂；1，2 一二氯乙烷；②氢气，钯/碳，乙 酸乙酯各步骤产率：步骤a： 76%；步骤b： 95%；步骤c:74%；总产率=53%2 0 0 5 年， T a n a b e 小组 报道了 以( R ) 一 香茅酸和 1 0 一 十 一 烯酸甲 酯 为原料， T i C 1 / B u 。

N 为催化剂， 通过交叉克莱森缩 合反应、水 解 脱 羧 、 关 环复 分解反 应 、 催 化 氢 化 合 成 ( R) - mu s c o n e但 该 路 线反 应 条件 较苛 刻 ，第 一 步 反 应 需 要 在 一 4 5C 低 温 下 进行 ， 最后 一步 反应 需 要 在 氩 气 保 护无 氧条 件 下 进行 ， 所用 的关 环 复 分 解 催 化 剂 均较 为 昂贵 尽 管这 两条 路线 用 于商 品生产 麝香 酮还存 在 一定 的困难 ， 但是 T a n a b e 小 组 开 发 的 绿 色 环 境 友 好 型 催化 剂—— T i C l ／ B u 符合 绿色化学 的要 求，而且应用广泛，这在 合成上 给研 究 者 们 提 供 了新 的手段 和启 示M i s a k i T ， Na g a s e R ， M a t s u mo t o K ， e t a 1 ． Ti -c r o s s e d -c l a i s -e n c o n d e ns a t i o n b e t we e n c a r b o x y l i c e s t e r s a n d a c i d c h l o -r i d e s o r a c i d s ：a h i g h l y s e l e c t i v e a n d g e n e r a l me t ho d f or t h e p r e p a r a t i o n o f v a r i o u s b- k e t o e s t e r s [J] ． J Am Ch e m S o c， 2 0 0 5， 1 2 7 ( 9 )： 28 5 4— 2 8 5 5 ．2．2烷基碘化锌介导的缩合反应2 0 0 4 年 ， 李茹 研 究 开发 了具 有 较 高选择 性 的 环合 催 化 剂—— 乙基 碘 化 锌 ( C2H5 Z n I ) ，在 关 环法 合 成 脱 氢 麝 香 酮 ( 2 ) 时 ， 关 环 产 率 达 到 5 6 % (经过放大研究得到的)， 然后 运 用 钯／ 碳 ( P d ／ C ) 催 化 氢 化 得 到 消旋 麝 香 酮 。

尽管 2，1 5 一十六 烷 二 酮 ( 1 )不易获得 ，但其研制的 c2 H5Z n I 催 化 剂 不 仅 具 有 制 备 原 料 容易获 得 ， 制备过程较为简便，环合选择性高， 而且还具有 反应后容 易 除去 等 优 点 ， 是 一 种 值 得 进 一步研 究 的环合 催化( 1) 该方法操作简便 , 设备简单, 反应条件温和 . 且碘化乙基锌环合试剂具有很高的选 择性, 且易于除去, 可得到高产率的纯净分子内环合产物 .( 2) 反应副产物少, 无难分离的异构体生成 .( 3) 首次对该环合反应进行放大研究, 并取得了 56% 以上的收率克服了 S t o ll 经典环合方法产率低的局限以 2, 152 十六烷二酮为原料, 碘化乙基锌为催化剂, 合成了 32 甲基 2 环十五碳烯酮, 获 得反应的最佳条件为:2, 152十六烷二酮的浓度约为8 mm o l o L，碘化乙基锌与2, 152十 六烷二酮的摩尔比为8 : 1,温度为80°C,反应时间为10 h ,产率达到56%. 缺点：环合试剂碘化乙基锌非常活泼可以与溶剂中微量的水发生反应 李茹．麝香酮的合成[ J ]．合成化学，2 0 0 4，( 3 )：2 2 2 —2 2 4． 李茹 ， 程刚 ， 宗 刚， 等． 3 一 甲基一 环 十五碳烯酮 的合成 E J ] ． 纺 织高校基础科学学报，2 0 0 4 ，1 7( 3 )：2 3 9— 2 4 22.3 2 0 1 1 年 ，C h e n g 等 [ 1 采 用 正 丙 基 碘 化锌 ( n P r Z n I ) 作 为 环 合 剂 ，在脱氢麝香酮的合成中也得到了非常理想的效果，关环产率高达 8 4%。

1505%4TsOH-HgO, PhH, reflux 72 h, N21) S-0INAP, [RcCI2(COD)]niHZ(D.3 Mps), 5口 °C, 40 li2) 10% aq. HCIBnO-\ :—OBn/ \BnO-\ +—OBn3+HO OH(光学活性R-麝香酮的得到)优点：原料便宜，反应路径少，操作简单Ch e n g C J， Di ng W ， Di n g S M．A p r a c t i c a l s y n t h e s i s o f( r a c ) 一 m u s c o n e a n d ( R) —( --) -m u s c o n e [ J ] ． J C h e m R e s ，2 0 11 ， 3 5( 4 )： 1 9 5 一 l 9 7 ．3 关环复分解反应合成麝香酮 烯烃复分解反应的出现是有机合成的一个里程碑，在有机合成中具有广泛的应用(1)以廉价、易得的十四二酸和邻苯二胺为原料，经环化、季铵化即得性质稳定的双(2 一苯 并咪哇基)十二烷甲基碘盐，然后再与碘化甲基镁进行加成一水解反应，制备得到糜香酮重 要中间体2, 15 一^六二酮，随后将2, 15 一^六二酮在叔胺和i 一 BuZAIH的作用下分子 内环合，再经氢化得到糜香酮。

本方法以双(2 一苯并咪哇基)十二烷甲基碘盐作为四氢叶酸 辅酶甲基取代的一碳单元模型，利用碘化甲基镁与该双苯并咪哇盐的加成一水解反应，实现 了该模型中两个一碳单元向亲核试剂碘化甲基镁的转移，成功地仿生合成了康香酮的中间体2，15 一十六二酮，提供了一种康香酮仿生合成新方法2)以邻苯二胺和15一烃基一3 一甲基十五酸乙酷为原料，经环化、季按化成盐和澳代反应 后，再制成格氏试剂，该苯并咪哩盐形成的格氏试剂再经分子内加成一水解反应，直接环合 得到察香酮本方法以上述格氏试剂的苯并咪哇盐部分作为四氢叶酸辅酶甲基取代的一碳 单元模型，利用其格氏试剂部分和苯并咪哇盐部分的分子内加成一水解反应，实现了分子内 的关环，完成了该模型中一碳单元向格氏试剂部分的转移，成功地仿生合成了康香酮四氢叶酸辅酶在生物体内的作用是转移不同氧化态的一碳单元，当一碳单元处于甲酸氧化态 时，活性部位是具有五员环状结构的咪哇琳环(如下图所示)以咪哇琳或苯并咪哇化合物作 为四氢叶酸辅酶的模型，使它们与亲核试剂作用，将甲酸氧化态的一碳单元转移给亲核试剂， 则可以实现模拟四氢叶酸辅酶转移一碳单元的仿生合成本文模拟四氢叶酸辅酶转移一碳单元的反应，利用本课题组提出的四氢叶酸辅酶新模。