自身免疫性肝病研究进展自身免疫性肝病研究进展Geng主要内容主要内容n自身免疫性肝炎诊治新进展自身免疫性肝炎诊治新进展n自身免疫性肝病发病机制进展自身免疫性肝病发病机制进展n自身免疫性肝病病理学进展自身免疫性肝病病理学进展n自身免疫性肝病的重叠综合征自身免疫性肝病的重叠综合征一、自身免疫性肝炎诊治新进展自身免疫性肝炎诊治新进展n自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIH）是由异常自身免疫反应介导的）是由异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性肝实质炎症性病变，以病变，以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为主要特点高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为主要特点n随着我们临床医生的认识增加以及自身抗体检测和肝活检术的广泛开展，我随着我们临床医生的认识增加以及自身抗体检测和肝活检术的广泛开展，我国国AIH的检出率已经逐年提高的检出率已经逐年提高，使得这类疾病的患者得到及时、有效的治疗使得这类疾病的患者得到及时、有效的治疗AIH发病特点n性别：女性多见性别：女性多见n年龄：欧美国家；我国以中老年为主；年龄：欧美国家；我国以中老年为主；临床上所见的临床上所见的年轻女性年轻女性患者；患者；nAIH可在妊娠期或产后首次发病；可在妊娠期或产后首次发病；n表现为急性肝炎甚至爆发性肝炎，并可快速进展为肝硬化。
表现为急性肝炎甚至爆发性肝炎，并可快速进展为肝硬化n伴发其他疾病；伴发其他疾病；发病特点n约约50%隐匿隐匿，约，约30%肝硬化，甚至以呕血、黑便为首发症状肝硬化，甚至以呕血、黑便为首发症状n部分部分AIH患者表现为急性发作，常伴有患者表现为急性发作，常伴有明显黄疸明显黄疸，必须进行早期识别并及时治，必须进行早期识别并及时治疗，以疗，以避免进展为亚急性肝功能衰竭避免进展为亚急性肝功能衰竭n其余其余1020%的患者无明显症状的患者无明显症状AIH的描述性诊断标准：的描述性诊断标准：分分 类类n根据血清自身抗体谱，将根据血清自身抗体谱，将AIH可以分为可以分为2类nI型最为常见，占到型最为常见，占到AIH的的60%90%；nII型常见于儿童型常见于儿童，抗，抗LKM-I和抗和抗LC1阳性为其特征需常规检测阳性为其特征需常规检测LKM-1，以免，以免漏诊漏诊2型型AIH诊断标准诊断标准AIH诊疗诊疗标准：标准：n目前目前使用的使用的2010年年AASLD推荐的诊疗标准推荐的诊疗标准n诊疗标准历史演变：诊疗标准历史演变：1992年，英国，年，英国，27人，自身免疫性慢性活动性肝炎人，自身免疫性慢性活动性肝炎 1999年，年，AASLD提供提供AIH诊疗标准诊疗标准 2008，AASLD提供简化标准提供简化标准97%100%66%92%44%65%89.8%1999年诊疗标准年诊疗标准2008年诊疗标准（简化）年诊疗标准（简化）n1999年的标准除了对于典型的年的标准除了对于典型的AIH患者灵敏度较高以外，对于患者灵敏度较高以外，对于缺乏特征性表现（比如不存在高缺乏特征性表现（比如不存在高-球蛋白血症或自身抗体）或存球蛋白血症或自身抗体）或存在不典型表现者（比如出现抗线粒体抗体阳性、胆汁淤积性和不在不典型表现者（比如出现抗线粒体抗体阳性、胆汁淤积性和不典型肝组织损伤）亦有较高的敏感性。
典型肝组织损伤）亦有较高的敏感性n问题是含有问题是含有13条临床诊断标准，条临床诊断标准，29项计分等级，比较复杂！项计分等级，比较复杂！中国患者自身免疫性肝炎诊断之简化标准的确认中国患者自身免疫性肝炎诊断之简化标准的确认Validation of the simplified criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis in Chinese patientsn背景：在背景：在1999年，国际自身免疫性肝炎小组（年，国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）对自身）对自身免疫性肝炎（免疫性肝炎（AIH）的诊断标准进行了修订随后，该组织在）的诊断标准进行了修订随后，该组织在2008年发布了简化诊断标准，以扩大其在临床上的适用范围，年发布了简化诊断标准，以扩大其在临床上的适用范围，增强实用性在本研究中，在中国增强实用性在本研究中，在中国AIH患者及其他慢性肝脏疾患者及其他慢性肝脏疾病患者中，对病患者中，对AIH简化诊断标准和原修订版诊断标准进行了简化诊断标准和原修订版诊断标准进行了对对比验证比验证J Hepatol.2011 Feb;54(2):340-7,IF9.33n方法：我们对方法：我们对405例例患有不同肝脏疾病的患者使用简化诊断标准和原修订标准患有不同肝脏疾病的患者使用简化诊断标准和原修订标准分别进行了诊断评分。
分别进行了诊断评分n研究样本包括：研究样本包括：127例例I型型AIH患者（采用描述性标准患者（采用描述性标准即原修订标准即原修订标准进行诊断）进行诊断）77例原发性胆汁性肝硬化（例原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者）患者6例例AIH-PBC重叠综合征患者重叠综合征患者47例药物性肝损害（例药物性肝损害（DILI）患者）患者36例非酒精性脂肪性肝炎（例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者）患者82例慢性乙型肝炎（例慢性乙型肝炎（CHB）患者）患者30例慢性丙型肝炎（例慢性丙型肝炎（CHC）患者）患者n结果：在中国患者中，以结果：在中国患者中，以AIH疑似诊断为等级标准，简化诊断标准的诊断敏感疑似诊断为等级标准，简化诊断标准的诊断敏感性和特异性分别为性和特异性分别为90%和和95%，这与原修订标准不相上下，后者的诊断敏感性，这与原修订标准不相上下，后者的诊断敏感性和特异性分别为和特异性分别为100%和和93%n以以AIH确定诊断为等级标准，简化诊断标准的诊断敏感性和特异性分别为确定诊断为等级标准，简化诊断标准的诊断敏感性和特异性分别为62%和和99%，而原修订标准的诊断敏感性和特异性则分别为，而原修订标准的诊断敏感性和特异性则分别为64%和和100%。
n不仅如此，以不仅如此，以AIH疑似诊断为等级标准，使用原修订标准和简化诊断标准进行疑似诊断为等级标准，使用原修订标准和简化诊断标准进行诊断预测时的预测准确性分别为诊断预测时的预测准确性分别为96%和和94%，而以，而以AIH确定诊断为等级标准时，确定诊断为等级标准时，两者的预测准确性则分别为两者的预测准确性则分别为88%和和87%采用原修订标准，共有采用原修订标准，共有84例患者被确例患者被确诊为诊为AIHn另一方面，在这另一方面，在这84例确诊患者中，使用简化诊断标准仅有例确诊患者中，使用简化诊断标准仅有61例患者被确诊为例患者被确诊为AIH（诊断一致），另（诊断一致），另23例患者被漏诊例患者被漏诊n对比两组患者（诊断一致组和漏诊组）的临床及实验室检查特征我们发现，漏对比两组患者（诊断一致组和漏诊组）的临床及实验室检查特征我们发现，漏诊组患者的组织学评分明显高于诊断一致组患者诊组患者的组织学评分明显高于诊断一致组患者n结论：在中国结论：在中国AIH患者中，简化诊断标准和原修订标准的诊断效力患者中，简化诊断标准和原修订标准的诊断效力大致相当大致相当，但前者的诊断敏感性和特异性稍高但前者的诊断敏感性和特异性稍高。
n肝组织学检查对于肝组织学检查对于AIH的诊断至关重要，尤其是在使用简化诊断标准进行诊断的诊断至关重要，尤其是在使用简化诊断标准进行诊断时n然而，由于本研究中然而，由于本研究中CHC组患者的样本量较小且缺少原发性硬化性胆管炎组患者的样本量较小且缺少原发性硬化性胆管炎（PSC）患者组，因而上述发现还有待进一步的研究或前瞻性评估予以确证患者组，因而上述发现还有待进一步的研究或前瞻性评估予以确证敏感性为敏感性为83%，特异性，特异性97%！治疗方面治疗方面治疗方面治疗方面lAIH治疗目的：临床症状缓解、改善生化指标和组织学炎症、肝细胞损害消退，治疗目的：临床症状缓解、改善生化指标和组织学炎症、肝细胞损害消退，最终能够持续维持缓解状态而无须药物治疗最终能够持续维持缓解状态而无须药物治疗l总体而言，总体而言，AIH患者肝内炎症越重越需要接收免疫抑制治疗，也更能从免疫抑患者肝内炎症越重越需要接收免疫抑制治疗，也更能从免疫抑制治疗中获得制治疗中获得 益处l泼尼松单独使用或低剂量泼尼松加硫唑嘌呤泼尼松单独使用或低剂量泼尼松加硫唑嘌呤l18个月内个月内65%的患者；的患者；3年内为年内为80%l应答良好者应答良好者20年的生存率为年的生存率为80%，没有治疗的，没有治疗的3年内死亡率为年内死亡率为50%，10年则年则高达高达90%。
lAIH缓解后复发较为常见，缓解后复发较为常见，5086%缓解期病例在药物撤除后复发缓解期病例在药物撤除后复发疗效判定和处理疗效判定和处理l缓解定义为症状消退、血清转氨酶、胆红素和血清丙种球蛋白缓解定义为症状消退、血清转氨酶、胆红素和血清丙种球蛋白/IgG恢复至正恢复至正常水平，以及肝组织学改善（恢复至正常或仅有轻微汇管区肝炎）常水平，以及肝组织学改善（恢复至正常或仅有轻微汇管区肝炎）l应当明确的应当明确的是血清转氨酶降低并不一定代表肝组织学恢复正常是血清转氨酶降低并不一定代表肝组织学恢复正常血清转氨酶和胆红素水平降低，提示病变减弱；血清转氨酶和胆红素水平降低，提示病变减弱；根据凝血酶原时间和血清白蛋白判断蛋白质合成，从而指示肝功能改善根据凝血酶原时间和血清白蛋白判断蛋白质合成，从而指示肝功能改善情况；情况；血清丙种球蛋白血清丙种球蛋白/IgG显著下降，提示过强的免疫应答受到抑制；显著下降，提示过强的免疫应答受到抑制；肝活检仍是判断疗效的标准方法肝活检仍是判断疗效的标准方法复发复发l停药后若血清转氨酶水平升高至正常水平的停药后若血清转氨酶水平升高至正常水平的3倍以上应该认为复发倍以上应该认为复发。
l复发多发生在停药后复发多发生在停药后1520个月内，特别是初始活检为肝硬化者更易复发个月内，特别是初始活检为肝硬化者更易复发l复发超过一次的成人患者应进行长期的维持治疗复发超过一次的成人患者应进行长期的维持治疗二、自身免疫性肝病发病机制研究进展目前发病机制的研究进展主要有两方面：目前发病机制的研究进展主要有两方面：1.自身抗原自身抗原和自身反应性细胞的鉴定和自身反应性细胞的鉴定2.AIH和和PBC患者存在肝内免疫调节异常，特别是调节性细胞患者存在肝内免疫调节异常，特别是调节性细胞（Tr细胞）和辅助性细胞）和辅助性T细胞（细胞（Th细胞）亚群细胞）亚群Th17细胞之间平衡细胞之间平衡失调三、自身免疫性肝病病理学进展三、自身免疫性肝病病理学进展AIH病理变化病理变化特点：特点：1.汇管区界面性炎症，常累及大多数汇管区；汇管区界面性炎症，常累及大多数汇管区；2.汇管汇管区淋巴细胞为主，有较多的浆细胞及单核细胞浸润，并可见淋巴滤泡形区淋巴细胞为主，有较多的浆细胞及单核细胞浸润，并可见淋巴滤泡形成；成；3.肝小叶肝小叶内炎症较弥漫；凋亡、点灶性、桥接坏死，汇管区或坏死周围花结、内炎症较弥漫；凋亡、点灶性、桥接坏死，汇管区或坏死周围花结、巨细胞想成；巨细胞想成；4.纤维化及纤维间隔形成；纤维化及纤维间隔形成；5.6%23%为慢性轻症肝炎；为慢性轻症肝炎；Acute AIHlAIH尽管为慢性肝病，仍然有尽管为慢性肝病，仍然有高达高达25%的病例表现为急性过程，其中少数进展的病例表现为急性过程，其中少数进展为自身免疫性肝衰竭（为自身免疫性肝衰竭（AI-ALF）。
n急性发作的两种形式：急性发作的两种形式：急性和隐匿性慢性病变的急性加重，前者中的部分患者可以表现为重度或爆发性，急性和隐匿性慢性病变的急性加重，前者中的部分患者可以表现为重度或爆发性，并有可能对免疫抑制疗法耐药而预后不良并有可能对免疫抑制疗法耐药而预后不良n诊断标准：诊断标准：1）表现为急性肝损伤；）表现为急性肝损伤；2）排除药。