化学制药工艺学化学制药工艺学 第第三三节节 工工艺艺路路线线评价与评价与选择选择v一、一、药物合成工物合成工艺路路线的的评价价标准准v理想工理想工艺路路线的特点：的特点： v化学合成途径化学合成途径简洁，即原，即原辅材料材料转化化为药物的路物的路线要要简短；短；v所需的原所需的原辅材料品种少且易得，并有足材料品种少且易得，并有足够数量的数量的供供应；； v中中间体容易提体容易提纯，，质量符合要求，最好是多步反量符合要求，最好是多步反应连续操作；操作； 第三第三节 工工艺路路线评价与价与选择v反反应在易于控制的条件下在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；行，如安全、无毒； v设备条件要求不苛刻；条件要求不苛刻； v“三三废”少且易于治理；少且易于治理； v操作操作简便，便，经分离、分离、纯化易达到化易达到药用用标准；准； v收率最佳、成本最低、收率最佳、成本最低、经济效益最好效益最好 （二）（二）实例分析：例分析：v非甾体抗炎非甾体抗炎镇痛痛药布洛芬（布洛芬（2-2）的合成工）的合成工艺路路线，按照原料不同可，按照原料不同可归纳为5类27条 （（1）以）以4-异丁基苯乙异丁基苯乙酮为原料的合成路原料的合成路线有有11条：条： 2）以异丁基苯）以异丁基苯为原料直接形成原料直接形成C-C键，共有，共有7条路条路线 （（3）以）以4-异丁基苯丙异丁基苯丙酮的的3条路条路线，需特殊，需特殊试剂 （（4）以）以4-溴代异丁基苯溴代异丁基苯为原料需特殊原料需特殊设备或或试剂：： （（5）以）以4-异丁基苯甲异丁基苯甲醛和和4-异丁基甲苯异丁基甲苯为原原 料料 ：： v六种原料中，异丁基苯六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它基本原料，其它5个化合个化合物都是以它物都是以它为原料合成的。
原料合成的v从原料来源和化学反从原料来源和化学反应来衡量和来衡量和选择工工艺路路线，，以异丁基苯直接形成碳以异丁基苯直接形成碳-碳碳键的第的第3条路条路线最最为简洁v从原从原辅材料、材料、产率、率、设备条件等条件等诸因素衡量，以因素衡量，以异丁基苯异丁基苯为原料的第原料的第3条路条路线被确被确认为工工业化路化路线 v总之，在之，在评价和价和选择药物工物工艺路路线时，尤其要注，尤其要注重化学反重化学反应类型的型的选择、合成步、合成步骤和和总收率以及收率以及原原辅材料供材料供应等等问题 第三第三节 工工艺路路线评价与价与选择v二、二、药物合成工物合成工艺路路线的的选择 v通通过文献文献调研可以找到关于一个研可以找到关于一个药物的多条合成物的多条合成路路线，它，它们各有特点至于哪条路各有特点至于哪条路线可以可以发展成展成为适于工适于工业生生产的工的工艺路路线，，则必必须通通过深入深入细致的致的综合比合比较和和论证，，选择出最出最为合理的合成路合理的合成路线，并制定出具体的，并制定出具体的实验室工室工艺研究方案研究方案 v当然如果未能找到当然如果未能找到现成的合成路成的合成路线或或虽有但不有但不够理想理想时，，则可参照上一可参照上一节所述的原所述的原则和方法和方法进行行设计。
v在在综合合药物合成物合成领域大量域大量实验数据的基数据的基础上，上，归纳总结出出评价合成路价合成路线的基本原的基本原则，，对于合成路于合成路线的的评价与价与选择有一定的指有一定的指导意意义 （（一）化学反一）化学反应类应类型的型的选择选择 ：：v在化学合成在化学合成药物的工物的工艺研究中常常遇到多条不同研究中常常遇到多条不同的合成路的合成路线，而每条合成路，而每条合成路线中又由不同的化学中又由不同的化学反反应组成，因此首先要了解化学反成，因此首先要了解化学反应的的类型 v例如向芳例如向芳环上引入上引入醛基（或称芳基（或称芳环甲甲酰化），下化），下列化学反列化学反应可能被采用：可能被采用：v（（1））Gattermann 反反应 v（（2））Gattermann-Koch反反应 v（（3））Friedel-Crafts反反应 甲甲酰氯为酰化化剂，，在三氟化硼催化下向苯在三氟化硼催化下向苯环上引入上引入醛基，收率在基，收率在50-78%之之间 v（（4）二）二氯甲基甲基醚类作甲作甲酰化化试剂，，进行行Friedel-Crafts反反应，收率，收率约在在60%左右v（（5）） Vilsmeier反反应，收率，收率70%~80%。
v（（6））应用三用三氯乙乙醛在苯酚的在苯酚的对位上引入位上引入醛基，收基，收率率仅30%~35%；；这是由于所得是由于所得产物物对羟基苯基苯甲甲醛本身易聚合的本身易聚合的缘故 v（（7））应用用Duff反反应在酚在酚类化合物的苯化合物的苯环上引入上引入醛基甲酰化化发生在生在羟基的基的邻位或位或对位 v在含有不同取代基的苯在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能上引入相同的官能团，，可有不同的取代方式；相同的取代苯可有不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引化合物引入同一个官能入同一个官能团也可有不同的方法也可有不同的方法 v同同时上述上述实例例还可能存在两种不同的反可能存在两种不同的反应类型，型，即即“平平顶型型” 反反应和和“尖尖顶型型”反反应v对于尖于尖顶型反型反应来来说，反，反应条件要求苛刻，稍有条件要求苛刻，稍有变化就会使收率下降，副反化就会使收率下降，副反应增多；尖增多；尖顶型反型反应往往与安全生往往与安全生产技技术、、“三三废”防治、防治、设备条件等条件等密切相关密切相关 v如上述例（如上述例（6），），应用三用三氯乙乙醛在苯酚上引入在苯酚上引入醛基，基，反反应时间需需20 h以上，副反以上，副反应多、收率低、多、收率低、产品品又易聚合，生成大量又易聚合，生成大量树脂状物，增加后脂状物，增加后处理的理的难度。
工度工业生生产倾向采用向采用“平平顶型型”类型反型反应，工，工艺操作条件要求不甚操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于格，稍有差异也不至于严重重影响影响产品品质量和收率，可减量和收率，可减轻操作人操作人员的的劳动强度 v例（例（7））应用用Duff反反应合成香合成香兰醛，，这是工是工业生生产香香兰醛的方法之一，反的方法之一，反应条件易于控制，条件易于控制，这是是一个一个“平平顶型型”反反应的例子 v因此，在初步确定合成路因此，在初步确定合成路线和制定和制定实验室工室工艺研研究方案究方案时，，还必必须作必要的作必要的实际考察，有考察，有时还需需要要设计极端性或破坏性极端性或破坏性实验，以，以阐明化学反明化学反应类型到底属于型到底属于“平平顶型型”还是属于是属于“尖尖顶型型”，，为工工艺设备设计积累必要的累必要的实验数据 v当然当然这个原个原则不是一成不不是一成不变的，的，对于于“尖尖顶型型”反反应，在工，在工业生生产上可通上可通过精密自精密自动控制予以控制予以实现例（例（2））Gattermann-Koch反反应，属，属“尖尖顶型型”反反应类型，且型，且应用用剧毒原料，毒原料，设备要求也高；但要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以原料低廉，收率尚好，又可以实现生生产过程的自程的自动控制，已控制，已为工工业生生产所采用。
所采用 v氯霉素的生霉素的生产工工艺中，中，对硝基乙苯催化氧化制硝基乙苯催化氧化制备对硝基苯乙硝基苯乙酮的反的反应也属于也属于“尖尖顶型型”反反应，也已，也已成功地用于工成功地用于工业生生产 （二）合成步（二）合成步骤和和总收率收率 ：：v理想的理想的药物合成工物合成工艺路路线应具具备合成步合成步骤少，操少，操作作简便，便，设备要求低，各步收率要求低，各步收率较高等特点了高等特点了解反解反应步步骤数量和数量和计算反算反应总收率是衡量不同合收率是衡量不同合成路成路线效率的最直接的方法效率的最直接的方法这里有里有“直直线方式方式”和和“汇聚方式聚方式”两种主要的装配方式两种主要的装配方式 v在在“直直线方式方式”（（linear synthesis 或或 sequential approach）中，一个由）中，一个由A、、B、、C、、……J等等单元元组成的成的产物，从物，从A单元开始，然元开始，然后加上后加上B，在所得的，在所得的产物物A-B上再加上上再加上C，如此下，如此下去，直到完成去，直到完成 v由于化学反由于化学反应的各步收率很少能达到理的各步收率很少能达到理论收率收率100 %，，总收率又是各步收率的收率又是各步收率的连乘乘积，，对于于反反应步步骤多的直多的直线方式，必然要求大量的起始原方式，必然要求大量的起始原料料A。
当当A接上分子量相似的接上分子量相似的B得到得到产物物A-B时，，即使用重量收率表示即使用重量收率表示虽有所增加，但越到后来，有所增加，但越到后来，当当A-B-C-D的分子量的分子量变得比要接上的得比要接上的E、、F、、G……大得多大得多时，，产品的重量收率也就将惊人地品的重量收率也就将惊人地下降，致使最下降，致使最终产品得量非常少品得量非常少v另一方面，在直另一方面，在直线方式装配中，随着每一个方式装配中，随着每一个单元元的加入，的加入，产物物A……J将会将会变得愈来愈珍得愈来愈珍贵 v因此，通常因此，通常倾向于采用另一种装配方式即向于采用另一种装配方式即“汇聚方聚方式式”（（convergent synthesis或或 parallel approach）） v先以直先以直线方式分方式分别构成构成A-B-C，，D-E-F，，G-H-I-J等各个等各个单元，然后元，然后汇聚聚组装成所需装成所需产品采用这一策略就有可能分一策略就有可能分别积累相当数量的累相当数量的A-B-C，，D-E-F等等等等单元；当把重量大元；当把重量大约相等的两个相等的两个单元元接起来接起来时，可望，可望获得良好收率。
得良好收率v汇聚方式聚方式组装的另一个装的另一个优点是：即使偶然点是：即使偶然损失一失一个批号的中个批号的中间体，比如体，比如A-B-C单元，也不至于元，也不至于对整个路整个路线造成灾造成灾难性性损失 v在反在反应步步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的数量相同的情况下，宜将一个分子的两个大两个大块分分别组装；然后，尽可能在最后装；然后，尽可能在最后阶段将段将它它们结合在一起，合在一起，这种种汇聚式的合成路聚式的合成路线比直比直线式的合成路式的合成路线有利得多有利得多 v同同时把收率高的步把收率高的步骤放在最后，放在最后，经济效益也最好效益也最好 v假定每步的收率都假定每步的收率都为90%时的两种方式的的两种方式的总收率收率 ，，经过9步直步直线式路式路线，，总收率收率为(0.90)9× 100% = 38.74% v 如采用如下的如采用如下的汇聚式路聚式路线仅有有5步步连续反反应，，总收率收率为(0.90)5×100% = 59.05% ABCDEFGH90%90%90%90%90%90%90%HABC90%90%DEFG90%90%90%90%总收率47.8％总收率53.1％ （三）原（三）原辅材料供材料供应 ：： v没有没有稳定的原定的原辅材料供材料供应就不能就不能组织正常的生正常的生产。
因此，因此，选择工工艺路路线，首先，首先应了解每一条合成路了解每一条合成路线所用的各种原所用的各种原辅材料的来源、材料的来源、规格和供格和供应情况，情况，其基本要求是利用率高、价廉易得其基本要求是利用率高、价廉易得v所所谓利用率，包括化学利用率，包括化学结构中骨架和官能构中骨架和官能团的利的利用程度；与原用程度；与原辅材料的化学材料的化学结构、性构、性质以及所以及所进行的反行的反应有关为此，必此，必须对不同合成路不同合成路线所需所需的原料和的原料和试剂作全面地了解，包括理化性作全面地了解，包括理化性质、相、相类似反似反应的收率、操作的收率、操作难易以及市易以及市场来源和价格来源和价格等v有些原有些原辅材料一材料一时得不到供得不到供应，，则需要考需要考虑自行自行生生产，同，同时要考要考虑到原到原辅材料的材料的质量量规格、格、贮存存和运和运输等 v对于准于准备选用的合成路用的合成路线，，应根据已找到的操作根据已找到的操作方法，列出各种原方法，列出各种原辅材料的名称、材料的名称、规格、格、单价，价，算出算出单耗（生耗（生产1kg产品所需各种原料的数量），品所需各种原料的数量），进而算出所需各种原而算出所需各种原辅材料的成本和原材料的成本和原辅材料的材料的总成本，以便比成本，以便比较。
v例如甲氧例如甲氧苄啶（（trimethoprim）的重要中）的重要中间体体3,4,5-三甲氧基苯甲三甲氧基苯甲醛，按其原，按其原辅材料供材料供应可有可有两种方案两种方案 v（（1）以鞣酸）以鞣酸为原料原料 鞣酸（鞣酸（单宁酸，宁酸，tannic acid）是中）是中药五倍子的主要成分，五倍子五倍子的主要成分，五倍子为倍蚜倍蚜科昆虫角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的科昆虫角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木、青麸肤木、青麸杨或或红麸麸杨等等树上形成的虫上形成的虫瘿在我国原料来源在我国原料来源充足，制充足，制备简便，价格便宜便，价格便宜 v鞣酸水解制鞣酸水解制备3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲三甲氧基苯甲酸甲酯的收率的收率可达可达95%以上由它以上由它经3,4,5-三甲氧基苯甲三甲氧基苯甲酰肼氧化得到氧化得到产物，收率物，收率76% v2）以香）以香兰醛为原料香兰醛的来源有天然和合成的来源有天然和合成两条途径天然来源系从木材造两条途径天然来源系从木材造纸废液中回收木液中回收木质素水解素水解产物物——木木质磺酸磺酸钠，，经氧化可得（氧化可得（2-112）木质磺酸磺酸钠是个是个资源丰富、价格便宜的源丰富、价格便宜的原料，原料，值得在化学制得在化学制药工工业中加以利用。
中加以利用v （（2-112）的另一个来源途径是化学合成，以）的另一个来源途径是化学合成，以邻氨基苯甲氨基苯甲醚为原料，原料，经愈愈创木酚（木酚（2-113）得）得到（到（2-112）香兰醛（（2-112））经溴代、水解溴代、水解可得可得5-羟基香基香兰醛（（2-114），甲基化得到），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲三甲氧基苯甲醛（（2-109）溴化、水解）溴化、水解和甲基化三步反和甲基化三步反应的收率分的收率分别为99.4%、、83.3%和和90%，，总收率收率为74.5%这是一条是一条反反应步步骤最短，收率高的合成路最短，收率高的合成路线 甲氧甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶(10) 作为我国制药工业的传统产品作为我国制药工业的传统产品,年产量已发展到约年产量已发展到约2000 吨吨,原料药年销售额原料药年销售额2 亿元人民币以上亿元人民币以上,占有全球占有全球80 %的生产份额的生产份额,是是我国在国际上有影响的医药产品之一它的我国在国际上有影响的医药产品之一它的工艺原理和生产过程工艺原理和生产过程一直一直被列入制药工艺学被列入制药工艺学教材案例教学内容教材案例教学内容,并沿用至今。
并沿用至今 甲氧甲氧苄啶 甲氧甲氧苄啶工艺路线工艺路线一直采用以天然产物五倍子为原料一直采用以天然产物五倍子为原料合成合成3 ,4 ,52三甲氧基苯甲醛三甲氧基苯甲醛(6) 进而合成甲氧进而合成甲氧苄啶的半合成工艺路线苄啶的半合成工艺路线然而上世纪然而上世纪90 年代后年代后,国内科研部门和企业结国内科研部门和企业结合开发了一条以对甲酚为原料的全合成工艺合开发了一条以对甲酚为原料的全合成工艺路线路线,使产量大幅度增加使产量大幅度增加,生产成本大幅度下降生产成本大幅度下降,大大提升了甲氧苄啶生产的工艺水平大大提升了甲氧苄啶生产的工艺水平,推动了推动了我国制药工业的发展我国制药工业的发展 甲氧甲氧苄啶反反应原理和工原理和工艺过程程v(一一) 二溴醛二溴醛(4) 制备的反应原理和工艺过程制备的反应原理和工艺过程 由于羟基强的供电子效应由于羟基强的供电子效应,对甲酚对甲酚(1) 在常温下即可迅速发生二溴化反应在常温下即可迅速发生二溴化反应生成生成2 ,接着发生高温下的侧链二溴化反应生成接着发生高温下的侧链二溴化反应生成3 3 经历水解反应最终得经历水解反应最终得到中间体二溴醛到中间体二溴醛。
在连续的溴化反应中在连续的溴化反应中,国外以氯苯为溶剂国外以氯苯为溶剂,侧链二溴化反应只能在回流温侧链二溴化反应只能在回流温度度(127 ℃) 下下,造成二溴醛的收率较低而我们改为同类性质的溶剂邻二氯造成二溴醛的收率较低而我们改为同类性质的溶剂邻二氯苯将侧链溴化反应温度提升到苯将侧链溴化反应温度提升到160 ℃左右时左右时,大大提高了二溴醛的收率大大提高了二溴醛的收率 甲氧甲氧苄啶反反应原理和工原理和工艺过程程v(一一) 二溴醛二溴醛(4) 制备的反应原理和工艺过程制备的反应原理和工艺过程 在水解反应中在水解反应中,邻二氯苯溶剂对二溴醛产物邻二氯苯溶剂对二溴醛产物呈现惰性呈现惰性,不对反应进程产生消不对反应进程产生消极影响极影响,而直接加入水完成水解反应后而直接加入水完成水解反应后,由于含有二个溴原子的二溴醛难溶于水由于含有二个溴原子的二溴醛难溶于水和邻二氯苯和邻二氯苯,反应混合物分成三相反应混合物分成三相—上层的水相氢溴酸上层的水相氢溴酸,中间的有机相邻二氯苯中间的有机相邻二氯苯和下层的固相二溴醛和下层的固相二溴醛,达到简便的分离过程为此达到简便的分离过程。
为此,我们设计了我们设计了“一锅煮一锅煮”生产工生产工艺过程艺过程：： 对甲酚对甲酚在邻二氯苯中滴加溴素于在邻二氯苯中滴加溴素于25～～40 ℃完成苯环溴化后升温至完成苯环溴化后升温至155～～165 ℃再次滴加溴素进行侧链溴化在整个溴化过程中再次滴加溴素进行侧链溴化在整个溴化过程中,釜内保持负压釜内保持负压,以水吸以水吸收产生的溴化氢溴化完毕降温收产生的溴化氢溴化完毕降温,加入水于加入水于100～～110 ℃进行水解反应进行水解反应,水解反水解反应结束后降温至室温静置分成三相先吸出氢溴酸应结束后降温至室温静置分成三相先吸出氢溴酸,再吸出邻二氯苯再吸出邻二氯苯,加水搅拌加水搅拌,离心甩滤得到二溴醛离心甩滤得到二溴醛 甲氧甲氧苄啶反反应原理和工原理和工艺过程程v(二二) 3 ,4 ,52三甲氧基苯甲醛三甲氧基苯甲醛(6) 制备的反应原理和工艺过程制备的反应原理和工艺过程 二溴醛的甲氧基反应通常是以二溴醛的甲氧基反应通常是以DMF 为溶剂、亚铜盐为催化剂为溶剂、亚铜盐为催化剂,与甲醇与甲醇钠在钠在108 ℃进行亲核取代反应进行亲核取代反应 该反应的缺陷是该反应的缺陷是: 一由于反应剧烈放热一由于反应剧烈放热,工业上靠滴加二溴醛来控制温度工业上靠滴加二溴醛来控制温度,反应时间长反应时间长; 二是亚铜盐随着反应的持续会歧化为铜和二价铜二是亚铜盐随着反应的持续会歧化为铜和二价铜,从而失去催化效能从而失去催化效能;三是甲醇钠溶剂笼束缚的甲醇分子随反应进行不断释放出来使回流温度难三是甲醇钠溶剂笼束缚的甲醇分子随反应进行不断释放出来使回流温度难 以提升到以提升到110 ℃以上以上; 四是四是DMF 在甲醇钠环境中会分解为甲酸钠和二甲胺在甲醇钠环境中会分解为甲酸钠和二甲胺,消耗大量的消耗大量的DMF。
甲氧甲氧苄啶反反应原理和工原理和工艺过程程v(二二) 3 ,4 ,52三甲氧基苯甲醛三甲氧基苯甲醛(6) 制备的反应原理和工艺过程制备的反应原理和工艺过程 反应动力学研究表明反应动力学研究表明,这一甲氧基化反应的最佳这一甲氧基化反应的最佳温度范围是温度范围是120～～130 ℃,高浓度的甲醇钠溶液有利于收率的提高高浓度的甲醇钠溶液有利于收率的提高,DMF 的用量可的用量可以减少至催化剂量为此以减少至催化剂量为此,我们制订了带压甲氧基化生产工艺过我们制订了带压甲氧基化生产工艺过程程:在压力釜中加入在压力釜中加入30 %的甲醇钠甲醇溶液、二溴醛、催化剂氯的甲醇钠甲醇溶液、二溴醛、催化剂氯化亚铜、催化剂量的化亚铜、催化剂量的DMF ,搅拌升温至搅拌升温至80 ℃引发反应后停止加引发反应后停止加热热,反应自然升温到反应自然升温到100 ℃时反应釜夹套开始通入冷却水撤除热时反应釜夹套开始通入冷却水撤除热量量,让反应停留在让反应停留在120～～130 ℃搅拌搅拌3 小时小时,停止反应停止反应 甲氧甲氧苄啶反反应原理和工原理和工艺过程程v(二二) 3 ,4 ,52三甲氧基苯甲醛三甲氧基苯甲醛(6) 制备的反应原理和工艺过程制备的反应原理和工艺过程 接着接着降温降温,将物料抽入蒸馏釜减压蒸除溶剂将物料抽入蒸馏釜减压蒸除溶剂,加入水升温至加入水升温至75 ℃使丁香醛酚使丁香醛酚钠盐钠盐(5) 充分溶解充分溶解,冷却至冷却至15℃以下使其结晶以下使其结晶,甩滤得丁香醛酚钠盐滤饼甩滤得丁香醛酚钠盐滤饼,母液用母液用于回收溴化钠。
将丁香醛酚钠盐滤饼加入溶解釜中于回收溴化钠将丁香醛酚钠盐滤饼加入溶解釜中,加水和活性炭升温至加水和活性炭升温至85℃保温保温30 分钟热滤分钟热滤,滤液抽至甲化釜、滤饼用于回收有色金属铜将甲化釜的滤滤液抽至甲化釜、滤饼用于回收有色金属铜将甲化釜的滤液冷却到液冷却到45 ℃,交替滴加硫酸二甲酯和氢氧化钠液碱交替滴加硫酸二甲酯和氢氧化钠液碱,保持保持p H = 8～～9 的范围的范围内内,直到直到pH 值不再下降时为止值不再下降时为止,再加入少量液碱升温到再加入少量液碱升温到60℃使残余的硫酸二甲使残余的硫酸二甲酯彻底水解酯彻底水解,冷却至冷却至15℃以下以下,甩滤得白色甩滤得白色3 ,4 ,5-三甲氧基苯甲醛固体三甲氧基苯甲醛固体 甲氧甲氧苄啶反反应原理和工原理和工艺过程程v新的工艺方案以新的工艺方案以30 %的甲醇钠甲醇溶液为溶剂和甲氧基化试的甲醇钠甲醇溶液为溶剂和甲氧基化试剂剂,简便分离出丁香醛酚钠盐简便分离出丁香醛酚钠盐,而且甲基化反应以水为溶剂而且甲基化反应以水为溶剂,收率提高收率提高10 %以上v特别是动力学研究表明特别是动力学研究表明,甲氧基化反应在高浓度状态下反应甲氧基化反应在高浓度状态下反应效果较好效果较好,因此因此,我们在工艺设计中在我们在工艺设计中在1000 升的压力釜中投入升的压力釜中投入了了250 公斤的二溴醛和公斤的二溴醛和550 公斤的甲醇钠甲醇溶液公斤的甲醇钠甲醇溶液,这不仅有这不仅有利于收率的提高利于收率的提高,而且使生产效率提高了数倍。
应用动力学而且使生产效率提高了数倍应用动力学研究成果来指导工艺设计研究成果来指导工艺设计,实现了过程的最优化实现了过程的最优化v单甲醚单甲醚(8) 和甲氧苄啶的合成工艺原理基本沿用教材的内容和甲氧苄啶的合成工艺原理基本沿用教材的内容 甲氧甲氧苄啶苄啶新新工工艺过艺过程程-简便和宽泛的操作过程简便和宽泛的操作过程v“一锅煮一锅煮”工艺和连续反应操作工艺由于操作简便、条件工艺和连续反应操作工艺由于操作简便、条件宽泛、收率高、节能降耗、节约设备和工时等诸多优点宽泛、收率高、节能降耗、节约设备和工时等诸多优点一直是合成工艺研究中所追求的主要目标之一整个合一直是合成工艺研究中所追求的主要目标之一整个合成工艺过程实现了四个一锅煮或连续反应操作成工艺过程实现了四个一锅煮或连续反应操作,避免了不避免了不必要的分离、干燥和精制过程必要的分离、干燥和精制过程1.二溴醛的二溴醛的“一锅煮一锅煮”生产工艺生产工艺2.3 ,4 ,52三甲氧基苯甲醛的连续操作生三甲氧基苯甲醛的连续操作生产产工艺工艺3.二甲醚二甲醚(9) 的的“一锅煮一锅煮”生产工艺生产工艺4.甲氧苄啶的甲氧苄啶的“一锅煮一锅煮”生产工艺生产工艺 甲氧甲氧苄啶苄啶新新工工艺过艺过程程-简便和宽泛的操作过程简便和宽泛的操作过程v二溴醛的二溴醛的“一锅煮一锅煮”生产工艺生产工艺 甲酚的常温溴化、高温溴化和水解三步反应实现在一个甲酚的常温溴化、高温溴化和水解三步反应实现在一个反应釜中连续进行。
在完成水解反应后吸出上面二层的氢反应釜中连续进行在完成水解反应后吸出上面二层的氢溴酸和邻二氯苯溴酸和邻二氯苯,加水搅拌、离心甩滤加水搅拌、离心甩滤,滤饼经干燥得二溴滤饼经干燥得二溴醛离心母液收集套用于水解反应和吸收溴化氢使用醛离心母液收集套用于水解反应和吸收溴化氢使用,这一这一工序中基本实现了零污染排放工序中基本实现了零污染排放1.3 ,4 ,52三甲氧基苯甲醛的连续操作生产工艺三甲氧基苯甲醛的连续操作生产工艺 二溴醛经带压甲氧基化反应后蒸除甲醇二溴醛经带压甲氧基化反应后蒸除甲醇,以水进行结晶沉以水进行结晶沉淀分离丁香醛酚钠盐和溴化钠母液丁香醛酚钠盐无须进淀分离丁香醛酚钠盐和溴化钠母液丁香醛酚钠盐无须进行酸化行酸化,直接在水中溶解脱色分离出催化剂后在母液中进行直接在水中溶解脱色分离出催化剂后在母液中进行甲基化反应甲基化反应,最终冷却沉淀出高的最终冷却沉淀出高的3 ,4 ,5-三甲氧基苯甲醛三甲氧基苯甲醛 甲氧甲氧苄啶苄啶新新工工艺过艺过程程-简便和宽泛的操作过程简便和宽泛的操作过程v二甲醚二甲醚(9) 的的“一锅煮一锅煮”生产工艺生产工艺 在甲醇钠溶液中滴加丙烯腈在甲醇钠溶液中滴加丙烯腈,甲醇钠催化下丙烯腈与甲醇加成生成甲氧甲醇钠催化下丙烯腈与甲醇加成生成甲氧基丙腈基丙腈(7) 完成甲氧基丙腈的制备后直接加入完成甲氧基丙腈的制备后直接加入3 ,4 ,52三甲氧基苯甲醛三甲氧基苯甲醛,又在甲醇钠催化下与甲氧基丙腈缩合生成单甲醚又在甲醇钠催化下与甲氧基丙腈缩合生成单甲醚,单甲醚继续在甲醇钠单甲醚继续在甲醇钠催化下发生双键重排、与甲醇加成生成二甲醚催化下发生双键重排、与甲醇加成生成二甲醚,最终冷冻沉淀、分离出最终冷冻沉淀、分离出产品。
这三步反应催化剂相同产品这三步反应催化剂相同,溶剂相同溶剂相同,当然性地合并在一个反应釜当然性地合并在一个反应釜中完成v甲氧苄啶的甲氧苄啶的“一锅煮一锅煮”生产工艺生产工艺二甲醚在甲醇钠的乙醇溶液中先中和硝酸胍使胍游离出来二甲醚在甲醇钠的乙醇溶液中先中和硝酸胍使胍游离出来,再逐步蒸馏出再逐步蒸馏出低沸点馏分升温至低沸点馏分升温至90295 ℃使反应物彻底环合使反应物彻底环合,冷冻结晶、离心水洗得冷冻结晶、离心水洗得到最终的目标产品甲氧苄啶在这里到最终的目标产品甲氧苄啶在这里,中和与环合二步也理所当然地实中和与环合二步也理所当然地实现现“一锅煮一锅煮”生产工艺高温溴化和带压甲氧基化的条件较为宽泛生产工艺高温溴化和带压甲氧基化的条件较为宽泛,如即如即使甲氧基化温度冲升到使甲氧基化温度冲升到140 ℃时也不会出现料现象时也不会出现料现象,这是应用新技术前这是应用新技术前所无法想像的这些简便和宽泛的操作过程最大限度地实现了节能降所无法想像的这些简便和宽泛的操作过程最大限度地实现了节能降耗、简化操作、提高收率和产能、降低成本的生产目标耗、简化操作、提高收率和产能、降低成本的生产目标 甲氧甲氧苄啶苄啶新新工工艺过艺过程程-清洁生产和资源的综合利用清洁生产和资源的综合利用v为了实践绿色化工的理念为了实践绿色化工的理念,我们在清洁生产和资源的综合利用上做出了最我们在清洁生产和资源的综合利用上做出了最大的努力大的努力,不仅减少了环境污染不仅减少了环境污染,而且增加了财富。
其中溴资源的综合利用而且增加了财富其中溴资源的综合利用最为典型最为典型1.在整个溴化反应中以水吸收产生的溴化氢气体在整个溴化反应中以水吸收产生的溴化氢气体,与水解产生的氢溴酸合并与水解产生的氢溴酸合并构成了工业上的粗品氢溴酸构成了工业上的粗品氢溴酸(粗酸粗酸) ,它是生产溴代烷烃系列产品的主要原它是生产溴代烷烃系列产品的主要原料粗酸加入少量红磷来转化残留的溴素料粗酸加入少量红磷来转化残留的溴素,再经蒸馏得到再经蒸馏得到48 %的精品氢的精品氢溴酸溴酸(精酸精酸) ,精酸是生产制冷剂溴化锂的重要原料精酸是生产制冷剂溴化锂的重要原料2.在甲氧基化反应分离出丁香醛酚钠盐后的母液含有反应产生溴化钠在甲氧基化反应分离出丁香醛酚钠盐后的母液含有反应产生溴化钠,这种这种母液经浓缩成黑色浆状物、高温焚烧、溶解过滤、提纯精制母液经浓缩成黑色浆状物、高温焚烧、溶解过滤、提纯精制,最终获得各最终获得各种品级的溴化钠因此种品级的溴化钠因此,甲氧苄啶合成所副产的溴化钠甲氧苄啶合成所副产的溴化钠,已成为工业上生产已成为工业上生产溴化钠的重要来源溴化钠的重要来源3.丁香醛酚钠盐脱色、热滤后的滤饼丁香醛酚钠盐脱色、热滤后的滤饼,除了废炭外还有催化剂氯化亚铜衍生除了废炭外还有催化剂氯化亚铜衍生的单质铜和铜化合物。
这些含铜废渣被氯化亚铜生产厂家回收后经焚烧、的单质铜和铜化合物这些含铜废渣被氯化亚铜生产厂家回收后经焚烧、硫酸溶解硫酸溶解,最终又转化为催化剂氯化亚铜最终又转化为催化剂氯化亚铜,最大限度地利用了有色金属铜资最大限度地利用了有色金属铜资源 “一一锅煮煮”工工艺v如：如：在磺胺甲噁唑生产中，以丙酮、草酸二甲酯在磺胺甲噁唑生产中，以丙酮、草酸二甲酯发生发生Claisen缩合、再经盐酸羟胺环合、氨解制备缩合、再经盐酸羟胺环合、氨解制备５－甲基异噁唑－３－甲酰胺的５－甲基异噁唑－３－甲酰胺的“一锅煮一锅煮”工艺配工艺配置在氯霉素生产中，置在氯霉素生产中，“缩合物缩合物”经历制备异丙醇经历制备异丙醇铝、铝、Meerwein-Ponndorf 还原、水解等多步反应还原、水解等多步反应“一锅煮一锅煮”制备制备“氨基醇氨基醇”盐酸盐的工艺配置盐酸盐的工艺配置 “一一锅煮煮”工工艺（一）磺胺甲噁（一）磺胺甲噁唑生生产中中“一一锅煮煮”合成５－甲基异噁合成５－甲基异噁唑－３－３－甲－甲酰胺的工胺的工艺思想思想 磺胺甲噁磺胺甲噁唑v在在5-甲基异噁唑甲基异噁唑-3-甲酰胺（甲酰胺（6））“一锅煮一锅煮”合成工艺中（图１），包括了下列反应合成工艺中（图１），包括了下列反应过程：在甲醇钠甲醇溶液中，加入丙酮（过程：在甲醇钠甲醇溶液中，加入丙酮（1）和草酸二甲酯（）和草酸二甲酯（3）混合液，于）混合液，于40℃～～45℃反应二小时，所产生的丙酮负离子（反应二小时，所产生的丙酮负离子（2）进攻（）进攻（3）发生）发生Claisen缩合反应高缩合反应高收率制备二酮酸酯化合物（收率制备二酮酸酯化合物（4），此时已经完成负离子化和缩合二步反应。
冷却到），此时已经完成负离子化和缩合二步反应冷却到10℃以下，补加部分甲醇稀释反应液，然后控制在以下，补加部分甲醇稀释反应液，然后控制在15℃以下滴加浓硫酸直至反应以下滴加浓硫酸直至反应液的液的pH值为值为3～～4，再加入盐酸羟胺于，再加入盐酸羟胺于50℃保温反应八小时，此时完成了（保温反应八小时，此时完成了（4）与）与羟胺的环合反应制得关键中间体羟胺的环合反应制得关键中间体5-甲基异噁唑甲基异噁唑-3-羧酸甲酯（羧酸甲酯（5）再冷却到）再冷却到25℃后通入氨气中和调整后通入氨气中和调整pH 值为值为7.0～～7.5，减压蒸除大部分甲醇溶剂，加入浓氨水于，减压蒸除大部分甲醇溶剂，加入浓氨水于30℃～～35℃进行四小时氨解，此时完成最后的氨解反应，制得目标产物（进行四小时氨解，此时完成最后的氨解反应，制得目标产物（6）向反应液中加入三倍量的水，于向反应液中加入三倍量的水，于70℃加热一个半小时彻底溶解无机盐等可溶物，加热一个半小时彻底溶解无机盐等可溶物，冷却到冷却到30℃搅拌二小时离心脱水出料，以水洗涤搅拌二小时离心脱水出料，以水洗涤2～～3次后得到白色结晶性粉末次后得到白色结晶性粉末（（6）。
这个这个“一锅煮一锅煮”工艺的配置中，所使用的单一溶剂工艺的配置中，所使用的单一溶剂甲醇兼容四步反应的需要（甲醇钠脱除质子产生甲醇兼容四步反应的需要（甲醇钠脱除质子产生（（2），（），（2）与（）与（3）在甲醇中缩合并消除甲醇，）在甲醇中缩合并消除甲醇，（４）与羟胺在甲醇中发生环合反应，（（４）与羟胺在甲醇中发生环合反应，（5）与氨在）与氨在甲醇－水混合溶剂中发生氨解反应并脱除甲醇），只甲醇－水混合溶剂中发生氨解反应并脱除甲醇），只需要配置每一步反应的最佳条件就可很好实现需要配置每一步反应的最佳条件就可很好实现“一锅一锅煮煮”反应过程甲醇作为最廉价的有机溶剂，易于回反应过程甲醇作为最廉价的有机溶剂，易于回收套用，因此（收套用，因此（6）的合成是一个理想的）的合成是一个理想的“一锅煮一锅煮”工工艺配置 氯氯霉素生霉素生产产中中-氨基醇氨基醇v氯霉素生霉素生产中中“一一锅煮煮”连续反反应制制备“氨基醇氨基醇”的工的工艺思想思想 v包括了下列反包括了下列反应过应过程：程：铝铝片在无水异丙醇（片在无水异丙醇（7）中）中经经无水无水氯氯化化铝铝引引发发回流反回流反应应制得异丙醇制得异丙醇铝铝的异丙醇溶液（的异丙醇溶液（8），），冷却到３５冷却到３５℃℃加入无水加入无水氯氯化化铝铝升温到４５升温到４５℃℃反反应应半小半小时时使使异丙醇异丙醇铝铝部分部分转转化化为为高活性的高活性的氯氯代异丙醇代异丙醇铝铝。
加入加入“缩缩合合物物”（（9）于）于60℃℃～～62℃℃反反应应四小四小时时完成完成Meerwein-Ponndorf立体立体选择选择性性还还原反原反应应，，经经（（10）生成六元）生成六元环环络络合物（合物（11）再加入水和少量）再加入水和少量盐盐酸，蒸除异丙醇，酸，蒸除异丙醇，释释放出游离体（放出游离体（12），加入），加入浓盐浓盐酸升温到酸升温到76℃℃～～80℃℃反反应应一小一小时时，此，此时发时发生生酰酰胺水解然后反胺水解然后反应应液冷却至液冷却至3℃℃，使，使“氨基醇氨基醇”盐盐酸酸盐盐（（13））结结晶析出，晶析出，过滤过滤，最，最终终得到一得到一对对苏苏式的式的“氨基醇氨基醇”盐盐酸酸盐盐粗品 v在在这这个个“一一锅锅煮煮”连续连续工工艺艺中，借助异丙醇中，借助异丙醇铝铝的制的制备备使用了溶使用了溶剂剂异丙醇兼容所有五步反异丙醇兼容所有五步反应应（制异丙（制异丙醇醇铝铝（８），生成六元（８），生成六元环还环还原原络络合物（１０），合物（１０），消除丙消除丙酮酮得（１１），得（１１），铝盐铝盐水解水解释释放出游离体放出游离体（１２），成（１２），成盐结盐结晶得到晶得到终产终产品（１３））。
反品（１３））反应连续应连续、流、流畅畅，无，无须进须进行中行中间间体分离，异丙醇作体分离，异丙醇作为为廉价的有机溶廉价的有机溶剂剂，易于回收，，易于回收，这这也是一个理想也是一个理想的的“一一锅锅煮煮”连续连续工工艺艺配置配置. v（一）（一）“一一锅锅煮煮”合成氨溴索关合成氨溴索关键键中中间间体体“双氨基醇双氨基醇”氨溴索（１８）是由德国氨溴索（１８）是由德国Boehringer Ingelheim 公司１９８公司１９８４年开发上市的经典药物，为常用的祛痰药，临床上广泛应４年开发上市的经典药物，为常用的祛痰药，临床上广泛应用于伴有呼吸道异常分泌的急慢性支气管炎、支气管哮喘、用于伴有呼吸道异常分泌的急慢性支气管炎、支气管哮喘、新生儿呼吸窘迫症的治疗以及肺部手术的辅助治疗，具有低新生儿呼吸窘迫症的治疗以及肺部手术的辅助治疗，具有低毒、疗效确切等优点研究其三十年工艺发展历程后，我们毒、疗效确切等优点研究其三十年工艺发展历程后，我们提出了提出了“一锅煮一锅煮”制备关键中间体制备关键中间体“双氨基醇双氨基醇”（１７）的合成（１７）的合成工艺在（１７）的工艺在（１７）的“一锅煮一锅煮”合成工艺中（图３），包括了合成工艺中（图３），包括了下列反应过程：反式－４－氨基环己醇（１４）与邻硝基苯下列反应过程：反式－４－氨基环己醇（１４）与邻硝基苯甲醛（１５）在甲醇钠甲醇溶液中室温缩合反应两个半小时甲醛（１５）在甲醇钠甲醇溶液中室温缩合反应两个半小时生成席夫碱（１６），然后加入Ｐｄ／Ｃ催化剂在低压氢气生成席夫碱（１６），然后加入Ｐｄ／Ｃ催化剂在低压氢气０．２～０．３ＭＰａ下室温搅拌８小时同时完成双键、硝０．２～０．３ＭＰａ下室温搅拌８小时同时完成双键、硝基的温和加氢还原反应，最后以９５％的收率得到目标产物基的温和加氢还原反应，最后以９５％的收率得到目标产物（１７）。
１７） v在这个三步在这个三步“一锅煮一锅煮”合成工艺中，并非是将缩合、双键还原、硝基合成工艺中，并非是将缩合、双键还原、硝基还原简单叠加在甲醇中连续完成，其工艺条件的探索与配置体现了内还原简单叠加在甲醇中连续完成，其工艺条件的探索与配置体现了内在具体的连续反应的兼容要求受邻位硝基吸电子效应影响，活泼的在具体的连续反应的兼容要求受邻位硝基吸电子效应影响，活泼的（１５）在碱或酸的催化下具有与（１４）强烈缩合得到希夫碱的趋（１５）在碱或酸的催化下具有与（１４）强烈缩合得到希夫碱的趋势，但在后续加氢还原时，同样受这个硝基的影响，希夫碱（１６）势，但在后续加氢还原时，同样受这个硝基的影响，希夫碱（１６）会发生断裂，回到原来的原料，特别是在通常的高压、酸性加氢条件会发生断裂，回到原来的原料，特别是在通常的高压、酸性加氢条件下更易发生这种断裂分解因此，在大量的探索、优化实验之后，我下更易发生这种断裂分解因此，在大量的探索、优化实验之后，我们采用甲醇钠作为缩合反应促进剂，它起着抑制希夫碱（１６）断裂们采用甲醇钠作为缩合反应促进剂，它起着抑制希夫碱（１６）断裂的作用此外使用适当过量的（１４）来抑制分解，再加之以低压氢的作用。
此外使用适当过量的（１４）来抑制分解，再加之以低压氢气、室温反应的温和环境来控制、缓和（１６）的分解趋势，通过适气、室温反应的温和环境来控制、缓和（１６）的分解趋势，通过适当延长反应时间彻底还原双键和硝基这一工艺路线设计合理，将缩当延长反应时间彻底还原双键和硝基这一工艺路线设计合理，将缩合、碳氮双键加氢、硝基还原实现三步合、碳氮双键加氢、硝基还原实现三步“一锅煮一锅煮”反应，操作简捷，反应，操作简捷，避免以往使用的昂贵还原试剂，是一高效、绿色的反应过程避免以往使用的昂贵还原试剂，是一高效、绿色的反应过程 v“一一锅煮煮”合成甲氧合成甲氧苄啶关关键中中间体体“苯胺苯胺缩合物合物”“苯胺缩合物苯胺缩合物”（２３）是经典抗菌药物甲氧苄啶（２４）生产新工艺（２３）是经典抗菌药物甲氧苄啶（２４）生产新工艺中的关键中间体，利用其与胍的高效环合性能可以高收率制备（２４）中的关键中间体，利用其与胍的高效环合性能可以高收率制备（２４）（图４）这个三步（图４）这个三步“一锅煮一锅煮”工艺经历了下列反应过程：在二甲亚砜工艺经历了下列反应过程：在二甲亚砜（ＤＭＳＯ）溶剂中氢氧化钾催化３，４，５－三甲氧基苯甲醛（１９）（ＤＭＳＯ）溶剂中氢氧化钾催化３，４，５－三甲氧基苯甲醛（１９）与３－二甲氨基丙腈（２０）发生定量Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ缩合反与３－二甲氨基丙腈（２０）发生定量Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ缩合反应生成（２１），质子溶剂甲醇与氢氧化钾协同催化在４５应生成（２１），质子溶剂甲醇与氢氧化钾协同催化在４５℃加热８个加热８个小时发生双键重排生成烯胺化合物（２２）。
调整ｐＨ小时发生双键重排生成烯胺化合物（２２）调整ｐＨ 为３．０～３．为３．０～３．５，加入苯胺，苯胺取代（２２）中的二甲氨基几乎定量生成目标产物５，加入苯胺，苯胺取代（２２）中的二甲氨基几乎定量生成目标产物（２３）加水、沉淀、过滤分离加水、沉淀、过滤分离 v这个这个“一锅煮一锅煮”工艺的关键机理是，烯胺（２２）在酸中水工艺的关键机理是，烯胺（２２）在酸中水解产生醛，醛与苯胺缩合转化为更稳定解产生醛，醛与苯胺缩合转化为更稳定π－－π－ｐ－－ｐ－Π 共轭共轭结构的结构的“苯胺缩合物苯胺缩合物”（２３）这里借助强酸强碱盐（２３）这里借助强酸强碱盐（二甲胺硫酸盐）和稳定结构（（二甲胺硫酸盐）和稳定结构（π－－π－ｐ－－ｐ－Π共轭结构）两共轭结构）两个反应驱动力来促进定量转化（图５）这里反应的高效个反应驱动力来促进定量转化（图５）这里反应的高效性、分离的简便性，呈现一个流畅、完美的性、分离的简便性，呈现一个流畅、完美的“一锅煮一锅煮”过过程 v“一一锅锅煮煮”合成全取代三苯基吡合成全取代三苯基吡唑唑－３－－３－羧羧酸乙酸乙酯酯 三苯基吡唑－３－羧酸乙酯（２８）是我们基于著名的三苯基吡唑－３－羧酸乙酯（２８）是我们基于著名的减肥药物利莫那班分子骨架所开发的一个新的高拥挤三芳基减肥药物利莫那班分子骨架所开发的一个新的高拥挤三芳基全取代的分子图案（图６），这种分子图案不仅是第一次报全取代的分子图案（图６），这种分子图案不仅是第一次报道，也只有通过道，也只有通过“一锅煮一锅煮”工艺才有可能成功进行合成。
工艺才有可能成功进行合成 ２－苯基苯乙酮（２５）与草酸二乙酯经历一个叔丁醇锂２－苯基苯乙酮（２５）与草酸二乙酯经历一个叔丁醇锂介导的位阻型Ｃｌａｉｓｅｎ缩合反应生成稳定的六元环锂盐介导的位阻型Ｃｌａｉｓｅｎ缩合反应生成稳定的六元环锂盐（２６），加入苯肼（２７）后在酸性条件下（２６），加入苯肼（２７）后在酸性条件下“一锅煮一锅煮”地进行地进行环合反应得到全取代的（２８）如果对（２６）进行酸化、环合反应得到全取代的（２８）如果对（２６）进行酸化、层析，尝试分离出游离体的二酮酸酯，事实证明这个二苯基取层析，尝试分离出游离体的二酮酸酯，事实证明这个二苯基取代的二酮酸酯极度不稳定，难以有效分离获得因此，离散工代的二酮酸酯极度不稳定，难以有效分离获得因此，离散工艺无法有效进行下去，必须采用艺无法有效进行下去，必须采用“一锅煮一锅煮”工艺来实现（２８）工艺来实现（２８）的合成可见，的合成可见，“一锅煮一锅煮”工艺提供了离散工艺无法合成的分子工艺提供了离散工艺无法合成的分子图案，大大拓展了图案，大大拓展了“一锅煮一锅煮”合成的应用领域，体现合成工艺化合成的应用领域，体现合成工艺化学的重要意义学的重要意义。
v“一一锅锅煮煮”Ｕｇｉ／Ａｌｄｏｌ反Ｕｇｉ／Ａｌｄｏｌ反应应合成氮合成氮杂环杂环化合物化合物 多组分串联反应将多组分串联反应将“一锅煮一锅煮”合成方法学提高到一个新的境界，实现合成方法学提高到一个新的境界，实现了以工艺为主到以结构为主的根本转变由异腈化物参与的四组分Ｕｇ了以工艺为主到以结构为主的根本转变由异腈化物参与的四组分Ｕｇｉ反应是合成各式各样线性多肽骨架结构的通用方法特别是，通过底ｉ反应是合成各式各样线性多肽骨架结构的通用方法特别是，通过底物设计，所生成的Ｕｇｉ加合物可进一步进行后续的反应产生优美的似物设计，所生成的Ｕｇｉ加合物可进一步进行后续的反应产生优美的似药分子，例如氮杂环化合物（３５）的合成就是这种药分子，例如氮杂环化合物（３５）的合成就是这种“一锅煮一锅煮”Ｕｇｉ／Ｕｇｉ／Ａｌｄｏｌ串联、连续反应策略的应用（图７）Ａｌｄｏｌ串联、连续反应策略的应用（图７） v苄胺（２９）、苯乙酮酸（３０）、丙酮酸（３１）和正苄胺（２９）、苯乙酮酸（３０）、丙酮酸（３１）和正丁异腈（３２）在甲醇中于室温反应５小时顺利完成四组丁异腈（３２）在甲醇中于室温反应５小时顺利完成四组分Ｕｇｉ反应得到二肽化合物（３３），而（３３）含有分Ｕｇｉ反应得到二肽化合物（３３），而（３３）含有活泼羰基和活化的甲基，已经具备发生分子内Ａｌｄｏｌ活泼羰基和活化的甲基，已经具备发生分子内Ａｌｄｏｌ反应的结构条件。
研究表明，在二甲基甲酰胺（ＤＭＦ）反应的结构条件研究表明，在二甲基甲酰胺（ＤＭＦ）回流下，以化学计量的二异丙基乙胺介导、微波为辅助强回流下，以化学计量的二异丙基乙胺介导、微波为辅助强化手段，可以促成９０％收率的分子内Ａｌｄｏｌ反应，化手段，可以促成９０％收率的分子内Ａｌｄｏｌ反应，经（３４）得到氮杂环化合物（３５）所发展的方法学经（３４）得到氮杂环化合物（３５）所发展的方法学提供一个提供一个“一锅煮一锅煮”工艺合成特有分子结构的良好案例工艺合成特有分子结构的良好案例。