白 血 病,吉林医药学院血液科 姚秀宇,概述,是一类造血干细胞的克隆性疾病 其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段 在骨髓和其他造血组织中大量增生积聚，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑,,血细胞分化、发育、成熟演变规律示意图,分类,1.根据白血病细胞的成熟程度和自然病程 急性白血病(AL) 慢性白血病(CL) 2.根据主要受累的细胞系列划分 急性白血病(AL) 急性非淋巴细胞白血(ANLL) 急性淋巴细胞白血病(ALL) 慢性白血病(CL) 慢性粒细胞白血病(CML) 慢性淋巴细胞白血病(CLL) 多毛细胞白血病(HCL) 幼淋巴细胞白血病,,,,,病因和发病机制,一、病毒 : HTLV-I→ATL 二、电离辐射 三、化学因素 :苯、乙双吗啉、氯霉素、 保泰松等 四、遗传因素 五、其他血液病,,,概述 是造血干细胞的克隆性恶性疾病，骨髓中异常的原始细胞（白血病细胞）大量增殖并浸润各种组织器官，正常造血受抑主要表现为肝、脾、淋巴结肿大、贫血、出血和感染 FAB分类 根据骨髓细胞形态学,将AL分为ALL和ANLL MIC分类 形态学+免疫学+细胞遗传学,急性白血病,M1(粒细胞未分化型）,BM原始细胞I型及II型占非红系细胞(NEC)的90%及以上。
M2(粒细胞部分分化型),BM原始细胞I型及II型占NEC的30~79%，各 阶段单核细胞10%M3 (早幼粒细胞粗颗粒型),BM中颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，在NEC中30%M4(粒-单细胞型),BM中NEC的原始细胞30% 原粒及以下各阶段粒细胞占30~79% 各阶段单核细胞20%和/或外周血原粒细胞35×109/LM5(单核细胞型),M5a(原始单核细胞型):BM中原始细胞﹥80% M5b: BM中原始细胞﹤80%M6（急性红白血病）,骨髓中幼红细胞≥50%，非红系细胞中原始细胞（I型+II型）≥30% 骨髓原红细胞胞体巨大，易见多个核和核分裂相,M7（急性巨核细胞白血病）,原始巨核细胞≥30% 原始细胞增多，核呈圆形、深蓝，胞浆呈伪足状,L1,胞体小，较一致；胞浆少；核形规则、核仁小而不清楚，少见或不见L2,胞体大，不均一；胞浆常较多；核形不规则，常呈凹陷、折叠，核形规则，核仁清楚，一个或多个,L3,胞体大，均一；胞浆多，深兰色，有较多空泡，呈蜂窝状；核形规则，核仁清楚，一个或多个临床表现,一、贫血:常为首发表现,呈进行性加重. 二、发热: 低热：常为白血病本身引起发热，﹤38.5℃ 高热：提示有继发感染, 体温常﹥38.5℃ 三 、出血: 原因:主要因血小板 减少,其次为凝血机制障 碍,如合并DIC 部位:皮肤淤点、淤斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为主。
可有眼底出血，颅内出血为常见死亡原因四 、器官和组织浸润的表现 1.肝.脾.淋巴结肿大：多为轻至中度， 巨脾罕见 2.骨骼和关节：胸骨下端局限性压痛， 关节疼痛 3.眼部：粒细胞肉瘤或称绿色瘤 4.口腔和皮肤：M5和M4型可出现齿龈浸润， 皮肤粒细胞肉瘤5.中枢神经系统白血病(CNS-L): 头痛、头晕，呕吐、 颈项强直，重者抽搐、昏迷，常发生于缓解期的儿童急淋. 6.睾丸浸润：一侧无痛性肿大,常发生于幼儿或青年急淋缓解期 7.肺、心、消化道、泌尿道等均可受累，但不一定有临床表现实验室检查,一、血象 1.白细胞：大多数患者增高，晚期更显著，也可正常或减低原始和（或）幼稚细胞30%~90% 2.正细胞贫血 3.不同程度的血小板减少二、骨髓象 1.增生I或II级，粒红比值M1-M4↑ 2.某一系列的白血病细胞极度增生≥30%（占NEC） 3.白血病裂孔现象 4.正常幼红细胞和巨核细胞减少 5.白血病细胞形态异常，Auer小体见于急粒、急单、急粒单，但不见于急淋三、细胞化学染色：协助鉴别各类急性白血病,急性单核细胞白血病，非特异性染色,五、细胞免疫分型,即细胞免疫标记检测，是利用单克隆抗体及免疫学技术对细胞膜表面和/或细胞内存在的特异性抗原进行检测。
常用：流式细胞仪（FCM）,临床应用,识别不同系列的细胞 识别不同的淋巴细胞 检测T淋巴细胞亚群 识别不同分化阶段的细胞 识别不同功能状态的细胞 分离、鉴定不同系列和不同分化阶段的细胞 白血病免疫分型 白血病微小残留病的检测,免疫分型（流式细胞仪）,AML-M0（CD5、7、10、19、14、36、GlyA阴性） （ CD13、34、38、33、MPO、HLA-DR阳性）,白血病系列诊断积分法,应用该积分方案可把急性白血病分为四大免疫学类型： 1、单表型急性白血病（某个系列积分大于2分， 其他系列为0分） 2、表达某个系列抗原为主的急性白血病（某一个系列积分大于2分，伴另一个系列抗原表达但积分小于或等于2分） 3、双表型急性白血病（至少二个系列的积分同时大于2分） 4、未分化型急性白血病（所有系列积分均小于或等于2分）,AML免疫分型,M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 CD13 + + + + + - - CD33 + + + + + + + CD14 - +- - + + - - CD41 - - - - - - + Ret - - - - - + +,ALL免疫分型,CD2 CD7 CD19 HLA-DR CD33 T + + - - - B - - + + -,3.免疫分型,临床常见白血病染色体改变,染色体改变 融合基因 M2 t(8;21)(q22;q22) AML1/ETO M3 t(15:17)(q22;Q21) PML/RARα， RARα/PML M4Eo int/del(16)(q22) CBFB/MYH11 M5 t/del(11)(q23) MLL/ENL L3(B-ALL) t(8:14)(q24;q32) MYC与IgH并列 ALL（5-20%） t(9:22)(q34;q11) bcr/abl,m- bcr/abl M3 PML/RARα------维A酸治疗有效的分子基础,,t(8;21),t(15;17),4.染色体 核型异常 如M3 t(15,17),M2 t(8,21), M4E0 第16号染色体异常, B细胞型急淋 t(8,14)等。
染色体对诊断、分型及预后判断 有重要意义 预后较好组：t（8，21）和inv（16） 预后中等组：t（15，17）和二倍体； 预后最差组：t（9，22），t(8,14)急性白血病,诊断,临床表现 血象 骨髓象,中枢神经系统白血病(CNS-L)的诊断,1.颅压增高的症状和体征、颅神经麻痹、偏瘫、截瘫、神智和/或精神异常、抽搐等 2. 腰椎穿刺: 颅压↑.CSF中WBC﹥0.01×109/L、蛋白定性(潘氏试验)阳性、定量450mg/L,或糖降低(同时测定血糖值的一半) 3.CSF找到白血病细胞(如当时周围血中有白血病细胞，而腰穿有明显损伤者，应复查后确定，以排除腰穿操作带来的假像) 4.以ALL尤为突出,鉴别诊断,一、骨髓增生异常综合综合征 二、某些感染引起的白细胞异常 三、巨幼细胞贫血 四、再生障碍性贫血和特发性血小板减少性紫癜 五、急性粒细胞缺乏症恢复期,治疗,成人急非淋白血病和急淋白血病完全缓解率分别达60% ~85%和72%~77%；5年无病生存率分别达30%~40%和50% 一、一般治疗 （一）防治感染 （二）纠正贫血 （三）控制出血 （四）防治高尿酸血症肾病 （五）维持营养,二、化学治疗,目的：达到完全缓解延长生存期。
完全缓解标准: 1.白血病的症状和体征消失 2.血象: Hb≥100g/L（男）或90g/L（女及儿童）， 中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L, 血小板≥100×109/L, 外周血白细胞分类中无白血病细胞. 3.骨髓象:原粒细胞+早幼粒细胞(原单核+幼单核 或原淋巴+幼淋巴细胞) ≤5%, 红细胞及巨核细胞系列正常.,（一）、诱导缓解治疗(标准方案),AML: DA 1.柔红霉素(DNR) 2.阿糖胞苷(Ara-C): 100～150mg/m2/d.iv.dl～7 ALL: VDLP 1.长春新硷(VCR): 1.5mg/m2/d,iv.dl,8,15,22 2.柔红霉素(DNR): 40～50mg/m2/d,iv.dl,2,3 3.左旋门冬酰胺酶(L-ASP): 6000U/m2/d,iv.dl6～25 4.强的松(Pred): 40～60mg/m2/d,po.dl~14,d15始逐渐减量 至d28停用 APL: ATRA或亚砷酸,（二）、巩固强化治疗,骨髓达CR标准后2周开始，进行3个循环、9个疗程的序贯治疗，每疗程间隔2～3周,每疗程后行次1骨髓检查 M3:也同样进行，但治疗间歇仍用ATRA。
AML:①DA ②HA ③中剂量Ara-C(MD-AraC)：即Ara-C 1.0g/m2/次 ALL:(1)VDLP或VDCP iv.Q12h,6～8次 (2)EA: VP16 100 mg/m2/d,iv.dl~7， Ara-C 100~150mg/m2/d,iv.dl~7 (3)大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX),,三、中枢神经系统白血病的治疗,1.预防: CR后鞘内注射(i.t) MTX10mg/次， 2 次/周，共3周 2.CNS-L 确诊后治疗： MTX 10-15mg/次，2次/周，i.t. 至脑脊液正常, 再 MTX 5-10mg/次, i.t. 1次/6-8周，化疗结束时停 3.也可用Ara-c 30-50mg/m2 i.t. 4.颅部放疗：2400-3000cGy 脊髓放疗：1200-1800cGy 5.不良反应 (1)i.t. : 急性化学性蛛网膜炎. 预防:地塞米松 (2) 放疗：骨髓抑制,四、睾丸白血病治疗：采用放疗 五、骨髓移植 有条件者，无论是AML，还是ALL，在CR后3～6月争取行自体外周血干/祖细胞移植(APBS/PCT)，或异体骨髓移植(Allo-BMT)。
慢性粒细胞白血病,概念,是一种造血干细胞恶性疾病，病程较缓慢，脾大突出 周围血粒细胞显著增多并有不成熟性在受累细胞中可找到Ph染色体或（和）bcr/abl基因重排 大多数患者因急变而死亡临床表现,慢性期 1、起病缓慢，乏力、低热、多汗或盗 汗、体重减轻等代谢亢进表现 2、上腹坠胀或疼痛 3、胸骨压痛、脾大，肝也可肿大 4、白细胞淤滞：呼吸窘迫、脑出血、 阴茎异常勃起 5、病程约1-4年实验室检查,一、血象 WBC20×109/L，分类以中性中、晚幼和杆 状粒细胞为主，原始细胞(原+早) ﹤10%，嗜酸和嗜碱粒细胞增多， 早期血小板正常或偏高，晚期减少，可有贫血 二、骨髓 三、细胞遗传学及分子生物学改变 ph染色体阳性和/或bcr/abl融合基因阳性 四、血液生化 血清及尿中尿酸↑，血清VitB12浓度及结合力↑,二、骨髓 ① 增生明显至极度活跃，以粒系增生为主 ②粒:红 =10~50:1 ③其中主要为中、晚幼和杆状粒细胞增多，原始细胞﹤10% ④嗜酸、嗜碱粒细胞增多 ⑤红系细胞相对减少 ⑥巨核细胞正常或增多，晚期减少 ⑦中性粒细胞碱性磷酸酶积分降低,ph染色体,t(9;22)(q34;q11)： bcr/abl融合基因: 9号染色体长臂原癌基因c-abl 易位至22号染色体长臂断裂点 集中区bcr 蛋白p210: 增强酪氨酸激酶活性， 刺激粒细胞转化、增殖。
Translocation of t(9;22) in CML,Signaling Pathways,诊断 (慢性期。