苯佐卡因的实验室制备方案探究苯佐卡因(Benzocainum )是一种非水溶性的局部麻醉药，有止痛、止痒作用, 主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症, 其软膏还可用作鼻咽 导管、内突窥镜等润滑止痛苯佐卡因作用的特点是起效迅速, 约30 秒钟左右 即可产生止痛作用, 且对粘膜无渗透性, 毒性低, 不会影响心血管系统和神经 系统1984 年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达104 种之多, 苯佐卡因的市 场前景是广阔的苯佐卡因简介】：大类：麻醉药及辅助药物中文名：苯佐卡因英文名：Benzocaine化学名： 4-aminobenzoic acid ester分子式： C19H11NO2分子量： 165.19理化性质：白色结晶粉末，Tm 80~90°C无臭，味微苦，后又麻痹感；与光 色变黄易溶于乙醇，氯仿，乙醚，难溶于水作用特点及适应症：麻醉作用较普鲁卡因弱合成中间体简介】：化学名： ethylp-nitrobenzoate结构式:ethyl p-nitrobenzoate结构式 分子式 分子量C9H9NO4195.17理化性质：无色或浅黄色针状晶体，Tm57, Tbl86.3，易溶于乙醇、乙醚, 不溶于水。
苯佐卡因的药理作用：1 药理作用1. 1 药理毒理 本品局麻作用比普鲁卡因弱,不可作浸润麻醉（不溶于 水），局部吸收缓慢持久水解为对氨基苯甲酸，在正常使用浓度2 %〜10 %时无 刺激性和毒性,毒性仅相当于可卡因的5%或10%（可卡因成瘾、价贵）,局部使用 最大安全量为5g或者20 %溶液25 mL1. 2 药效学 抑制来自感觉神经末梢的神经冲动的传导，使味觉变钝，结 构与普鲁卡因相似， 因此它吸收缓慢， 麻醉作用持久1.3 药代动力学 很少通过正常皮肤吸收，而较快通过粘膜吸收通过血 浆胆碱酯酶代谢和较少被肝胆碱酯酶代谢2 用途暂时缓解疼痛和瘙痒皮肤的不适， 轻度烧伤、晒伤、创伤和昆虫叮咬耳用 制剂被用来减轻急性充血性、浓性外耳炎、游泳耳炎的疼痛和瘙痒以及耳外用 对牙痛、咽喉痛、口腔溃疡、各种痔疮、肛裂、外阴瘙痒也是有效的， 作为男性 生殖器脱敏剂使射精缓慢或用作导管和内镜管的麻醉润滑剂3 注意事项有药物过敏史皮肤剥露或重度的外伤的粘膜，＜6 岁小孩慎用苯佐卡因 可中和磺胺类抗菌药的作用避免全部制剂对眼睛的接触， 当用喷雾剂时， 小心不 要吸入雾气， 不要使喷雾剂靠近明火或烙铁和不要暴露在高温中， 喷雾剂至少远 离有影响的地区30 cm ;苯佐卡因应用前，化学灼伤应被冲洗;在痔制剂使用前，应 先彻底清洁或干燥直肠部位， 在早、晚或每次排便后经常使用;制剂应贮藏于 15 °C〜30 °C的密闭容器中。
苯佐卡因合成路径】1. 以甲基苯胺为原料，苯佐卡因的合成方法主要有：1.1以对甲基苯胺为原料，经酰化、氧化、水解、酯化制得苯佐卡因CH. CH3 COOH COOH C0UC?H6NHCOCH. NHCOCH3 NH31.2先用硫酸亚铁还原对硝基苯甲酸得对氨基苯甲酸， 再与无水乙醇在酸性条件下酯化得苯佐卡因；1.3酯化与还原合并为一步进行；1.4对硝基苯甲酸在浓硫酸的催化下先酯化得对硝基苯甲酸乙酯， 对硝基苯甲酸乙酯经铁粉还原得苯佐卡因对以上几种合成路径进行比较：方法1.1所用条件较温和，但反应步骤较多，收率低方法1.2用硫酸亚铁还原生成的对氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不 溶性沉淀而混于铁泥中不易分离，此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸 的活性低，故其第二步的酯化反应的效率也不高，产物的收率较低方法1.3需要用到金属锡，原料昂贵方法1.4工艺成熟，原料易得，是许多药厂采用的方法但浓硫酸因具有强氧化性，使副反应较多，后续处理麻烦，产品色泽深，对设备腐蚀严重上世纪 80年代末，Gedye等用微波辐射加热方法进行有机合成研究，给有机化学研究 带来一片新天地微波技术用于有机合成反应具有特殊的优越性。
它因具有均匀 快速、收率高、产物易分离、污染小或无污染等特点而倍受注重为此，我们在 方法1.4的基础上合成苯佐卡因，在酯化反应中采用对甲苯磺酸为催化剂，利用 微波辐射技术合成对硝基苯甲酸乙酯工艺改进后，反应时间大大缩短，相应反 应阶段收率和目标产物收率有所提高2. 以对硝基甲苯为原料苯佐卡因的合成路径如下：2. 1 以对硝基甲苯为原料,经过氧化、还原和酯化反应,最终得到苯佐卡NO. N珂 N% 职『因其制备路线如―—Q Q 工下：2. 2 以对硝基甲苯为原料,经过氧化、酯化和还原反应,最终得到苯佐卡N% N02 NO,因其制备路线如下：2. 3 以对硝基甲苯为原料,经过氧化、卤化、酯化和还原反应,最终得到苯佐卡因其制备路线如下：COOC^NONO.NO.Na?CrACOOC,H52. 4 以对硝基甲苯为原料,经过氧化和酯化还原反应,最终得到苯佐卡因其制备路线如下:COQHC00C2He对几种合成路径进行比较：方法1. 1 设计较为合理,但由于对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸 的活性低,酯化反应收率低,与方法1. 2 相比不是最优的合成路线,故不选用此 制备路线方法1. 2 的制备路线设计合理,反应时间适中,原料易得,收率较好,适合实 验室进行。
故选用此制备路线方法1. 3 由于反应步骤多,反应时间长,且有氯化亚砜参与反应,氯化亚砜 对人体有害,在空气中就可分解成二氧化硫和氯化氢,对粘膜有刺激作用,实验后 处理也比较困难,故不选用此制备路线方法1. 4 是对对硝基苯甲酸采用一步制备法制备苯佐卡因,虽然此法工艺 简单,反应周期短,金属锡价格适宜,产品纯度高,但是不利于学生对多种合成技 术的掌握,且该方法还需要通入干燥的氯化氢气体,实验室难以满足多组试验台 对氯化氢气体的需要,故不选用此制备路线比较两种原料的制备方法以对氨基苯甲酸为原料进行的,先进行酰化反应 对氨基进行保护,再进行氧化、水解和酯化反应,该反应路线步骤多,反应时间长, 且最后一步制备苯佐卡因与方法1. 2 相比,对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基 苯甲酸的活性低,酯化反应收率低,不是最佳工艺路线,故不选用此路线苯佐卡因合成工艺改进】3•实验室选取方法1. 2进行苯佐卡因的制备路线，文献表明，以对硝基甲苯 为原料，诵过氧化、酯化和还原反应合成，诵过实验用KMnO4作氧化剂，SnCl4作催化剂， 铁粉（氢气）作还原剂，由对硝基甲苯合成苯佐卡因文献表明，在优化条件下，苯佐 卡因的收率达70.3%。
现详细介绍如下：试剂及规格：对硝基苯甲苯（化学纯，6g,），铁粉（化学纯，15g），冰醋酸（化学纯，）, 95%乙醇（化学纯），KMn04（化学纯），SnCl4 〃5H2O（化学纯），PtO（化学纯）， 氢氧化钠溶液（15%）,碳酸钠溶液（10%）,浓硫酸（化学纯）,（以上均为市 场常见试剂）主要试剂及产物的理化性质：对硝基苯甲酸：分子式9H9NO4,分子量195.17,无色或浅黄色针状结晶熔点57°C, 沸点186.3C易溶于乙醇和乙醚，不溶于水对硝基苯甲酸乙酯：分子式9H9NO4,分子量195.17,无色或浅黄色针状结晶熔 点57 C，沸点186.3C易溶于乙醇和乙醚，不溶于水苯佐卡因：分子式9H9NO4,分子量195.17,无色或浅黄色针状结晶熔点57C, 沸点186.3°C易溶于乙醇和乙醚，不溶于水实验步骤：3. 1 对硝基苯甲酸的制备 对硝基甲苯6 g，重铬酸钠18 g和水40 ml , 慢慢加入28 ml浓硫酸，于80 C反应1. 5小时，冷却至室温，将反应液倾入50 ml 冷水中， 抽滤， 滤饼用40 ml 水洗涤两次滤饼加入5 %稀硫酸25 ml ，沸水浴上加 热10 min ,冷却后抽滤，滤饼溶于15 %氢氧化钠30 ml ,加热至50 C后，趁热抽滤， 得对硝基苯甲酸 g，收率 %， mp 〜 C （文献mp 239〜241 C）。
分析比较:升华法可精制对硝基苯甲酸3. 2 对硝基苯甲酸乙酯的制备 将一定量的95％乙醇放到圆底烧杯中，和适 量SnCl4・5H20混合均匀，加入适量的对硝基苯甲酸，冷凝搅拌一段时间至出现 明显的透明油状物，收回乙醇，剧烈振摇析出晶体在通过上面方法中相同的处 理过程，得到浅黄色颗粒状固体得对硝基苯甲酸乙酯___ g ，收率___ % ，熔 点:___〜___ C （文献mp 57 C）备选方案】对硝基苯甲酸6 g、无水乙醇25 ml ,浓硫酸3 ml ,加热回流2.5 h 至反应液澄清透明，蒸出部分乙醇，将反应液倒入冰水中，析出白色结晶，抽 滤,滤饼用5 %碳酸钠溶液调p H = 7. 5〜8. 0 ,抽滤,得对硝基苯甲酸乙酯__ g , 收率___ %，熔点:___〜__ C （文献mp 57 C）分析比较：选用SnCl4〃5H20作催化剂廉价易购、易保存、运输，与反应物 分离容易，且对实验设备腐蚀很小；整个工艺简单；收率较高（常用实验室合成 使用硫酸作催化剂收率为31.2%,实验室合成方法改进使用SnCl4 -5H2O作催化 剂收率为70.3％）；后处理方便等优点3. 3 苯佐卡因的制备 铁粉15 g ，水50 ml ，95 %乙醇15 ml ，冰醋酸2. 5 ml ,于沸水浴上加热10 min ,然后加入对硝基苯甲酸乙酯6 g和95 %乙醇15 ml , 快速搅拌反应2 h ， 将10 %碳酸钠溶液35 ml 慢慢加入到反应物中， 搅拌片刻， 趁 热抽滤，滤液冷却后析出结晶，抽滤，水洗得对氨基苯甲酸乙酯___ g，收率___ %。
备选方案】在250 mL催化加氢反应器中加入2 g硝基苯甲酸乙酯和100 mL的95%乙醇制成溶液，加入0.02 g催化剂PtO,通入氢气一段时间，过滤除 去催化剂，回收乙醇，得到了本佐卡因 ___ g ，收率___ %分析说明：备选方案操作简单，但不知实验室是否有催化加氢反应器3. 4 苯佐卡因的精制 苯佐卡因粗品 g ， 50 %乙醇40 ml ， 加热溶解稍冷，加活性碳少许，回流10 min ,趁热抽滤自然冷却,待结晶完全析出后， 抽滤， 干燥得苯佐卡因 ___。