慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗——共识与争议p最大限度地抑制病毒复制，而很难清除病毒p核苷类药物有效抑制病毒，但面临很多问题p 应答不佳p 病毒耐药p 不良反应p 停药复发p解决策略有限，处理不当有害p 序贯治疗p 巩固治疗p 联合治疗引 言p联合治疗及其目的和意义p联合治疗的受益与风险p联合治疗的现有证据p权威意见与个人观点报告内容p联合治疗及其目的和意义p联合治疗的受益与风险p联合治疗的现有证据p权威意见与个人观点报告内容为什么选择联合？n提高抗病毒效果n防治耐药的措施n减少停药后复发n防止进展性肝病何时开始联合？n慢性乙肝者初始联合治疗n肝硬化患者初始联合治疗n原发应答不佳后联合治疗n发生耐药以后的联合治疗n停药后复发者“初始”联合治疗？现存有哪些联合？n干扰素与核苷类药物联合治疗初始联合治疗先干扰素后联合核苷类药物先核苷类药物后联合干扰素干扰素和核苷类药物分别治疗无效后的联合现存有哪些联合？n不同核苷类药物之间的联合用药组合拉米夫定联合阿德福韦：初始联合及挽救治疗恩替卡韦联合阿德福韦：耐拉米夫定后的联合替诺福韦联合恩曲他滨：三期临床，意义不详其他组合（联合？）：nHIV/HBV合并感染的联合抗HBV治疗n拉米夫定初始联合替比夫定n阿德福韦初始联合恩曲他滨n恩曲他滨初始联合克立夫定n……p联合治疗及其目的和意义p联合治疗的受益与风险p联合治疗的现有证据p权威意见与个人观点报告内容理想的联合治疗方案n组合药物的抗病毒作用机制不同n相同作用机制的抗病毒药物作用于不同位点：不 干扰相互的治疗效果n基因型耐药的突变位点没有交叉n不增加可能的后续治疗的难度n组合药物的副作用不叠加或加重n不导致重叠感染病毒的复制活性增强n不明显增加治疗费用LAMFTCLdtCLVADVTDFL-核苷无环磷酸盐化合物环戊烷/烯抗HBV核苷类药物的分类核苷类药物的结构与多聚酶抑制活性理想的联合治疗方案n组合药物的抗病毒作用机制不同n相同作用机制的抗病毒药物作用于不同位点：不 干扰相互的治疗效果n基因型耐药的突变位点没有交叉n不增加可能的后续治疗的难度n组合药物的副作用不叠加或加重n不导致重叠感染病毒的复制活性增强n不明显增加治疗费用拉米夫定阿德福韦V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韦S202IM250V替比夫定恩曲他滨M204V/IL180MAdapted from: Locarnini S. Monothematic Conference, Istanbul, Turkey, October 2005 Yuen M-F 3:489–494 Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693T184G/SOROR病毒反弹所需的足够突变被选择的其他突变位点*恩替卡韦病毒反弹需要 L180M 和 M204I/V + T184, S202 或 M250ANDLAM和Ldt有一个共同耐药位点拉米夫定阿德福韦V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韦S202IM250V替比夫定恩曲他滨M204V/IL180MAdapted from: Locarnini S. Monothematic Conference, Istanbul, Turkey, October 2005 Yuen M-F 3:489–494 Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693T184G/SOROR病毒反弹所需的足够突变被选择的其他突变位点*恩替卡韦病毒反弹需要 L180M 和 M204I/V + T184, S202 或 M250ANDADV与其他核苷类药物的耐药位点不同理想的联合治疗方案n组合药物的抗病毒作用机制不同n相同作用机制的抗病毒药物作用于不同位点：不 干扰相互的治疗效果n基因型耐药的突变位点没有交叉n不增加可能的后续治疗的难度n组合药物的副作用不叠加或加重n不导致重叠感染病毒的复制活性增强n不明显增加治疗费用初始联合治疗的期望受益n提高抑制病毒复制的速度和强度n提高抑制HBV DNA到不可测下限的比例n防止严重肝病：核苷类药物与干扰素的联合n提高E抗原的消失率和血清转换率？n提高S抗原的消失率和血清转换率？n减少耐药发生率？初始联合治疗的最初动因n在仅有拉米夫定和阿德福韦可用的国家和地区， 预防或减少拉米夫定耐药的发生n拉米夫定与阿德福韦两种药物的抗病毒治疗费用 低于其他强效、高基因屏障的药物n上市前或上市后早期的探索性研究联合治疗面临挑战n效益与成本比下降n患者的依从性更差服用多片药物不同时间段用药不同给药途径的不便（注射与口服）n两种以上药物的叠加不良反应干扰素与核苷类药物的叠加不良反应两种不同核苷类药物的叠加不良反应n诱发或增加多药耐药p联合治疗及其目的和意义p联合治疗的受益与风险p联合治疗的现有证据p权威意见与个人观点报告内容PegIFN+LAM vs PegIFNnPegIFN-IFNα-2b(100μg/w)+LAM(100mg/d)PegIFN-IFNα-2b(100μg/w)n治疗52周，停药随访26周n联合治疗组HBV DNA下降更明显（5log10 vs 2log10）n联合治疗组HBeAg消失率更高（44% vs 29%）但是：n停药26周随访的维持应答率两组相似nHBsAg消失两组相似（7% vs 5%） Jassen HL,et al. Lancet 2005;365:123-PegIFN +ADV vs PegIFNnPegIFNα-2a（180μg/w）+ADV(10mg/d)(n=30)nPegIFNα-2a（180μg/w)(n=30)n治疗48周，停药观察24周n48周，联合治疗组HBV DNA不可测率较高（67% vs 37%）n48周，联合治疗组的ALT复常率较高（57% vs 30%）但是：n停药后两组的维持应答率没有差异（20% vs 16%）Paola Picclo,et al. Antiviral Therapy,2009,14:1165-我对干扰素联合核苷类药物的看法n无法确定哪类药物发挥了抑制病毒的作用n尝试性治疗，不作为常规n用于有严重肝病尤其是肝癌家族史者n用于年龄较大，病程较长，疑有早期肝硬化者Ldt vs LAM vs LAM+LdT治疗HBeAg 阳性CHB（II b期）GASTROENTEROL,2005,129:528-试验设计nIIb期，52周nN=104（1：1：1：1：1）nLAM 100mg Ldt 400mg Ldt 600mgLdt 400mg+LAM 100mgLdt 600mg+LAM 100mgnHBV DNA:COMBAS Amplicor(LLQ10^46360ALT U/LHBV DNA不可测HBV DNA下降安全性研究结论n初始联合治疗（LAM+ADV）与ETV单药治疗相比，在取得完全应答方面的疗效是相似的，在联合治疗组HBV DNA下降得更快些n两组肾小球滤过率基本相似，但是LAM+ADV联合组血磷下降比较明显，因而长期治疗的安全性问题必须予以重视LAM+ADV vs ETV初始联合治疗 （中国报告）试验设计n前瞻性、单中心、非随机、开放的试验n入选120例核苷初治的CHB患者nLAM（100mg/d）+ADV(10mg/d)或ETV(0.5mg/d)单药各60例nHBV DNA检测： ADI7900 实时定量PCR（检测下限： 300copies/ml）n耐药检测：直接测序法。
检测病毒学突破患者结果（96周）96w时ETV组有4例患者 出现病毒学突破，3例出 现ETV相关位点耐药突变病毒学突破的4例ETV组患者耐药检测48周和96周时Scr检测96W时，ETV组有1例患者Scr上升>0.5mg/dl;但两组中均无患者因Scr>ULN而调整药物剂量结论nLAM+ADV初始联合治疗较ETV单药治疗效果更佳， 表现在更低的病毒学突破和耐药发生，更高的E抗 原血清转换n两者的安全性相似对该研究的几点个人看法n国内LAM联合ADV初始治疗的首次报道n首次证实LAM与ADV初始联合优于ETV单用n首次单中心报告ETV使血清肌酐升高，而联合ADV组无nETV无效患者中有2例初始180M+204V位点预存变异n未对联合治疗组预存变异检测，亦未对ETV组其他病例做 预存变异检测n未设置ADV和LAM单药对照组n报告的HBV DNA定量检测技术的敏感度前后不一致LAM+ADV初始联合与 LAM单药治疗HBeAg(+)患者患者基线特征基线LAM+PLAC N=57LAM+ADV N=54 年龄36（18-79）33（18-63） 男性（%）42（74%）45（83%） 白种人21（37%）17（31%） 亚洲人35（61%）36（67%） HBeAg（+）54（95%）52（96%） HBV DNA log copies/ml9.17（4.4-11.1）8.87（6.5-11）ALT5*ULN17/56(30%)12/53(23%)Sung et al. Journal of Hepatology 48(2008)728-治疗104周，LAM+ADV组的 血清学应答不优于LAM+PLAC组LAM+PLAC N=57LAM+ADV N=54 基线HBV DNA log copies/ml9.17(4.4-11.1)8.87(6.5-11.0)<10^4 copies/ml 52周20/56(52%)31/53(58%)104周14/56(25%)23/53(43%) <200 copies/ml 52周23/56(41%)21/53(40%) 104周8/56(14%)14/53(26%)HBeAg 消失52周12/54(22%)6/52(12%) 104周13/54(24%)10/52(19%) HBeAg 血清学转换 52周9/54(17%)5/52(10%) 104周11/54(20%)7/52(13%)LAM+ADV初始联合治疗ALT复常和LAM单药 组相比未见提高ALT复常LAM+PLAC N=57LAM+ADV N=54P值52周39/56(70%)24/51(47%)0.018104周19/56(34%)23/51(45%)0.24Sung et al. Journal of Hepatology 48(2008)728-LAM。