论文翻译Attention-deficit/hyperactivity disorder is characterized by a delay in cortical maturation注意缺陷多动障碍的特征——皮质成熟延时P.Shaw 等人，2007, PNAS, 104, 19649-19654摘要至今关于注意缺陷多动障碍(ADHD)的发病基础一一大脑发育紊乱尚存在争论特别是我 们尚不清楚这一障碍是因为大脑发育的延时或者是因为典型大脑发育的时序整体异常我们 采用了数字神经解剖技术(computational neuroanatomic technique)来评估223名ADHD患 儿和223名正常对照的皮质厚度，通过分析824张磁共振扫描中超过40000个皮质位点在 这么大的样本中，我们就可以确定每一个皮质位点的发育轨迹，描绘出皮质厚度在儿童期的 增加和成人期的减少，以此作为皮质发育的指标我们发现正常儿童和ADHD的皮质发育 的过程是类似的 原始感觉区域的皮质厚度比多模式(ploymodal)高级(high-order)相 关皮质区域更早达到峰值然而，ADHD整个大脑来的皮质发育存在明显的延时：50%的皮 质位点发育达到峰值的平均年龄是10.5岁(SE 0.01),而正常儿童则是7.5岁(SE0.02)。
这一延时在对认知控制加工(包括注意和动作计划(motor planning))至关重要的前额叶皮 质最为明显此前未有关于ADHD患者区域皮质发育延时的神经解剖学证据的报道注意缺陷多动障碍是儿童时期最常见的神经发育性障碍，学龄期的发病率为3%-5%［1］自 从它被人们认识以来，学术界一直存在着关于其病因学的争论一一它到底是大脑发育的延时 引起的，还是典型发育模式的整体异常引起的⑵一些研究发现ADHD在休息时或在完成 认知任务时，他们的大脑活动与稍年幼的典型发育儿童相似［3-5］然而，其他采用脑电方法 的定量差异神经生理学的研究表明，ADHD主要是典型发育的异常［6-10］在前期的纵向研究中，我们发现ADHD和正常儿童脑叶灰质体积(gray lobar volume)的平 行轨迹，但是这种脑叶测量并不能发现叶下(sublobar)水平的成熟差异［11］因此我们在 本研究中采用具有精确空间解析度(exquisite spatial resolution)的皮质厚度来定义皮质发展 的轨迹我们选用皮质厚度的原因是它既可以获得皮质柱状结构，又对典型发育和临床人群 的发育变化敏感［12-15］446名儿童中的大多数完成了两次以上的神经解剖学成像检测一一112(25%)扫描了 2次， 88(20%)扫描了 3 次， 30(7%)扫描了 4 次或 4 次以上，两次扫描之间的间隔时间平均 为2.8年。
这些纵向数据可以用混合模型回归(mixed-model regression)的方法与跨段数据(cross-sectional )进行组合，从而对发育性变化建模，而纵向数据又特别有意义对于皮质 厚度而言，用来描述其变化的最简单的轨迹是一条直线而更复杂的模式则包括了皮质厚度 增加和减少的差异相(distinct phase):平方模型(quadratic model)有两个这样的相位(通 常是一开始升高，然后达到峰值，然后下降)，立方模型(cubic model)有三个相位从这 些发育曲线中获得的特征通常被用作为发育指标，如曲线转折点的年 ［16， 17］当涉及皮 质改变时，皮质厚度峰值到达的年龄一一即皮质厚度的上升曲线开始转为下降时一一可以作 为一个特别有用的指标因此我们比较了正常儿童和 ADHD 患者皮质厚度达到峰值的年龄，以此来确定它是否是由 于皮质成熟迟缓造成的结果由皮质厚度达到峰值的年龄所反映的皮质发育的时间序列，采用平方模型较为适合，研究发 现ADHD和正常儿童的时间序列是类似的在额叶皮质，上部（superior）、前中央（precentral） 和极部（polar）区域的皮质厚度首先达到峰值，然后是向心（centripetal）方向的前额叶皮质中 央。
在颞叶，颞中叶和颞上叶的后部先达到峰值，然后是颞前叶皮质在枕叶， ADHD 和 正常儿童都很早就到达高峰，而此后基本上没有什么变化顶叶区域的皮质变化比较是非常 复杂的，因为采用平方模型时该区域存在明显的组间差异然而，尽管整体上的发育形式是类似的，但是仍然存在时间上明显的诊断学差异如果确定 峰值年龄， ADHD 组整体上达到峰值的时间要晚于典型发育的儿童（见图 2） Kaplan-Meier 曲线显示50%皮质位点达到峰值的平均年龄（medianage）, ADHD是10.5岁（SE 0.01）, 正常儿童是7.5岁（SE 0.02）差异最明显的位于前额叶皮质中部，ADHD组达到其峰值厚 度的时间约比正常儿童晚 5 年，前额叶皮质的上部和中部延时的程度较小，约为 2 年前额 叶皮质区域的 Kaplan-Meier 曲线提示，尽管两组达到皮质厚度的进度类似，但是 ADHD 的 平均年龄（10.4岁，SE0.02）晚于正常儿童（7.5岁，SE0.02）其次，双侧颞叶的中央部和 上部、以及枕叶也存在着明显的发育延时，ADHD的平均年龄是10.6岁（SE 0.04），而正 常对照组是6.8岁（SE 0.08）。
值得一提的是， ADHD 原始运动皮质区域的皮质厚度达到峰值的平均年龄（7 岁， SE 0.16） 要早于正常儿童（7.4 岁， SE 0.12）这一结果是将运动伪迹进行回归方程处理后产生的（见图5 和图 6）讨论ADHD 的皮质发育较正常儿童延时数年然而，两组被试的不同脑区发育的顺序，即从原 始感觉和运动皮质开始，然后是高级相关区域的皮质（high-order association areas），提示 ADHD是发育的延时而不是皮质发育的异常（deviance）这一发现与其他神经发育性疾病 如自闭症正好相反，自闭症患者的大脑生长曲线随着年龄轴发生戏剧性的右偏，从而导致大 脑容积早于正常儿童达到峰值［18， 19］ADHD 的皮质发育延时主要位于前额叶皮质的侧部，这一区域与很多关于该疾病的报道中 提到的结构上差异相符［11， 20］，特别是上部和背外侧前额叶区域［21-23］前额叶皮质支持 了很多认知功能，比如抑制不适当的反应和想法［24-25］，注意的执行“控制”［26］，奖励可 能性（reward contingencies）的评估［27，28］，高级运动控制⑸和工作记忆［29］。
这些认知功 能的缺陷都与ADHD的发病机制（pahtogenesis）有关［30］,很多研究中都发现ADHD儿童 的前额叶皮质活动降低［10］颞叶也存在明显的发育延时，主要位于颞上回和颞中回的后部，左侧相对呈圆圈状，右侧相 对向后延伸ADHD研究中，颞叶结构改变也较为多见，包括整叶水乎［11］，局部灰质密度 和皮质厚度异常［31， 32］，也有可能是代谢性的［9， 33］、功能性的［10， 34-36］以及电生理相 关的［37, 38］额叶和颞叶区域的特征是包括异形态(heteromodal)皮质的成熟异常［39］ 这些异形态皮质是一些连接皮质，将低级感觉区域的信息传送给高级感知区域，从而引导注 意和行为的控制这一系统的结构异常也被认为是ADHD的发病机制之一［31］与之相对照的是， ADHD 组的原始运动皮质是唯一的成熟略早于正常儿童的皮质区有可 能是原始运动皮质的提前成熟和高级运动控制的延迟成熟联合作用，造成了 ADHD症状中 过度的且不易控制的运动活动更早地达到皮质厚度的峰值同样也意味着典型发育儿童更早地进入了皮质变薄的青少年时 期［40， 41］因为被试者的年龄范围有限，我们无法确定皮质变薄的年龄以及何时转变为稳 定的成人厚度。
我们预测ADHD达到停滞的成人状态的年龄也会相对延后据我们所知，此前并没有支持ADHD皮质成熟延时理论的神经解剖学证据使用皮质测量 可以提供精确的空间时间解析度，使得我们能够描述每个脑叶的皮质成熟时间表，这是我们 以前做的皮质容积分析做不到的［11］此外，我们还可以定位出前额叶皮质区域是延时最大 的皮质——这一区域涉及ADHD的发病机制在另外的小样本研究中，我们仅发现了皮质厚度的线性改变(因此也未确定皮质厚度峰值的 年龄)，发现ADHD患儿和儿童大体平行的成熟轨迹，但是右侧顶叶例外［12］通过增加样 本量，我们能够年龄的高级效应，因此可以描绘出皮质厚度达到峰值的年龄的诊断性区域差 异［12］因为我们缺少大多数 ADHD 被试者的临床表现数据，所以我们无法确定临床表现 的好坏是否与关键发育指标的时间表差异有关，例如皮质厚度峰值的年龄回到最主要的发现， ADHD 皮质厚度达到峰值的年龄相对延后，可能反映了皮质厚度早期 增加和后期减少的细胞进程平衡的时间转变正常发育儿童的这些进程的精确本质尚未确 定从动物研究预测(extrapolate),皮质厚度的增加可能是树突细胞生长以及支持性神经胶 质(glia)和脉管系统(vasculature)的精细化引起的［42, 43］。
青少年期的皮质变薄可能反 映了皮质内的髓鞘形成(intracortical myelination)和使用-依赖的突触选择性减少，从而帮 助皮质环路的塑造(sculpt)，包括那些支持认知能力的环路［44-46］对于ADHD来说，动 物模型大多数基于早期损伤(insult)弓|起的单胺能(monoaminergic)神经传导增加紊乱(例 如，导致短暂的甲状腺功能亢进(hyperthyroidism)，或者是新生儿(neonatal) 6-羟基多巴 胺受损)或者神经传导异常(例如自发多动小鼠(spontaneously hypertensive rat，的多巴胺转 移基因的外显子上160-bp插入［47, 48］这些改变如何影响到皮质发育的动力学至今尚不 清楚，这是将来研究的重要领域哪些病因学因素会造成这一延时？精神兴奋剂(psychostimulant)对ADHD组治疗的营养学 效应(trophic effect)是可能的，但是根据我们此前的研究，未发现精神兴奋剂对灰质容积 的影响［11］因为我们的研究是观察性的，所以所有关于兴奋剂的结论都是试探性的我们 的总体结果并不是由于智商和性别的组间差异引起的，尽管它们对皮质发育有影响，我们在 实验中也严格控制了这些变量［14， 41， 49， 50］。
基因因素确实起到重要作用，基因的激活 和失活的发育顺序紊乱会影响皮质结构的塑造在这一方面上，神经营养因子(neurotrophin) 对神经和非神经细胞的生长、分化和存活至关重要，作为一个肯定的影响因素，大脑起源的神经营养因子和神经生长因素-3基因的多态性已经被报道与ADHD密切相关［51, 52］在纵向和跨-节段神经解剖学数据基础上的大脑发育的轨迹,提供了 ADHD的更多研究视角 不仅仅是因为它们解决了 ADHD被描述以来学术界的主要争论［2］，它们同时还引导了未来 关于神经发育延时而不是皮质发育异常(derail )的研究方法被试者 临床组包括了 223 名 DSM-IV 确诊的儿童和青少年诊断是根据儿童青少年父母诊 断访谈(Parent Diagnostic Interview for Children and Adolescent)［53］, Conner's 教师评分量 表(Conner's Teacher Rating Scales)［54］以及教师报告表(Teacher Report Form)，见表 1排 除标准时 IQ 低于 80 分以及有其他药物和神经疾病 205 名(92%)是混合型 ADHD, 13 名(6%)是注意缺陷型， 5 名(2%)是。