干燥综合征的诊疗,2013 赵岩 北京协和医院风湿免疫科,,慢性进展性自身免疫病，主要累及外分泌腺 淋巴细胞侵润并取代上皮细胞致外分泌腺分泌功能低下(外分泌腺病) 相对特异的自身抗体：抗SSA/SSB,1892 Mikulicz 腮腺＋泪腺肿大＋淋巴细胞侵润 － Mikulicz 综合征 1933 Henrick Sjogren 19例口眼干患者 1953 Morgan 首次认为上述两种病理一致 1980 Talal 自身免疫外分泌腺病 1995 Moutsopouios 自身免疫性上皮炎,Dr. Henrik Sjogren（1899-1986）,Dr. Norman Talal 1934-,干燥症 sicca syndrome 干燥性角结膜炎 keratoconjunctivitis sicca 口干症 xerostomia,,,,Genetic (susceptibility),Environment Viruses Smoking Desication Stress,Sex hormoneFemale,,发 病,T-B淋巴细胞共同作用的结果,CD20+,CD4+,BAFF与干燥综合征,BAFF的异常可诱发免疫失衡 BAFF促进异位生发中心形成 BAFF可诱发肿瘤性转化：14％ ～100％的干燥综合征患者会出现B细胞的克隆增殖,,干燥综合征的分类（诊断）标准干燥综合征的主要临床表现干燥综合征的治疗进展,2002年修订的干燥综合征国际分类（诊断） 标准 （Revised International Classification Criteria for Sjögren’s Syndrome, 2002）,I、口腔症状：3项中有1项或1项以上1、每日感口干持续3个月以上；2、成年后腮腺反复或持续肿大；3、吞咽干性食物时需用水帮助。
II、眼部症状：3项中有1项或1项以上1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3、每日需用人工泪液3次或3次以上 III、眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性1、Schirmer 试验（＋）（5mm/5分）；2、角膜染色（＋）（4 van Bijsterveld计分法） IV、组织学检查：下唇腺病理示 FLS 1 V、 唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性；1、唾液流率（＋）（1.5ml/15分）；2、腮腺造影（＋）；3、唾液腺同位素检查（＋） VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB（＋）,干燥综合征分类标准的项目,1、原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述2 条则可诊断：a. 符合表1条目中4条或4条以上，但必须含有条目IV（组织学检查）和条目VI（自身抗体）；b. 条目III、IV、V、VI 4条任3条阳性2、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病，符合表1条目I和II中任1条，同时符合条目III、IV、 V中任2条3、必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋巴瘤，结节病，GVH病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。
ESSG2002干燥综合征分类标准的缺陷,过于复杂，不利于临床实践 含有主观症状，客观性较差如“口干3个月以上” 部分客观指标重复性不好，如Schirmer 试验,SICCA的十年,符合下列中两项: 1. SICCA 眼染色 ≥ 3 分 2. 灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎，且灶性指数 ≥ 1 3. 自身抗体+：抗SSA/SSB、RF或ANA,SICCA协作组的初步分类标准（提交ACR）,2012ACR干燥综合征分类标准：,眼科：角结膜染色（刚果红）,丽丝胺绿对外露结膜染色,轻度 (1级),重度(3级),,,,,Gd,Gd,Gd,SICCA – 眼部染色示意图,丽丝胺绿染色 荧光染色(结膜) (角膜) Grade Dots Grade Dots0 0-9 0 01 10-32 1 1-52 33-100 2 6-303 >100 3 >30,眼科染色的标准化操作：,,,唇腺病理的诊断：,正常 非特异性慢性唾液腺炎 慢性硬化性唾液腺炎 肉芽肿性炎症 (如：结节病，TB等) 灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎 (FLS) (如： SS)灶性指数 (0 to 10 foci/4 mm2, if confluent 12)生发中心形成导管增生肥大,灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎(FLS) 的组织学特征：,腺体中淋巴细胞密集聚集 (≥ 50 cells) 少量浆细胞侵润 腺泡被侵润的淋巴细胞取代，相邻腺泡大体正常 少有纤维化，少有导管扩张，少有腺体萎缩 灶性指数（FS）是评价FLS严重程度的指数，FS ≥ 1 和SS密切相关,,淋巴细胞灶,不同大小的4个淋巴细胞灶,伴有生发中心形成,x40,组织学特征,FLS的分级：,0级：无淋巴细胞侵润 1级：轻微 2级：中度，但小于1个灶 正常：23％（女）；9％（男） 3级： ≥ 1个灶 4级： ≥ 2个灶灶：50或以上淋巴细胞/4mm2,灶性指数（FS）是评价灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎（FLS）严重程度的指标,6 LSGs, ~85 foci, 35 mm2, LFS = 10 foci / 4 mm2,Estimate biopsy section area from gland diameter: Gland Diameter Gland section area1.0 mm ~ 1 mm21.5 mm ~ 2 mm22.0 mm ~ 3 mm22.5 mm ~ 5 mm23.0 mm ~ 7 mm2,灶性指数（FS）的计算,,,非特异性慢性唾液腺炎,x16,硬化性唾液腺炎: 腺体萎缩, 间质纤维化, 导管扩张,干燥综合征的分类（诊断）标准干燥综合征的主要临床表现干燥综合征的治疗进展,流行病学,男/女: 1:11.2 年龄: 47.810.9岁(6～75岁） 发病率：0.3％,乏力 突出 发热 低热为主，偶在活动性时呈高热抑郁 较其他CTD为多,全身性症状,部分内分泌腺病变(主要为柱状上皮)甲状腺 卵巢 脑垂体 高球蛋白血症及相关临床表现 所有SLE的临床表现,眼科表现,眼干（“欲哭无泪”）,磨砂感/异物感,眼睑“肿胀”（Mikulicz）,Schirmer泪膜破碎时间角膜染色,泪腺肿大,,,Shirmer’s test,,消化系统,口腔：唾液腺胃肠道：萎缩性胃炎（70％）小肠吸收功能低下（20％）胰腺： 自身免疫性胰腺炎（9-15%）肝脏： PBC + 慢性活动性肝炎,口腔表现,口干（进干食需水送服）,反复腮腺肿大,猖獗齿,唾液流率腮腺造影唇腺活检,,,,,肺脏表现,气道病变,间质血管病变,,肺间质病变合并多发性肺大泡,肾脏表现,肾小管间质病变 临床30％，亚临床50％,肾小球肾炎（少见，约1.3%）,重视神经系统病变,女性，36岁反复腮腺肿胀7年，皮肤瘀点5月，精神异常2周。
2周前突发反应迟钝，定向力障碍，伴癫痫样发作，意识模糊 自身抗体：ANA (+), 抗SSA(+), 抗ds-DNA-ab(-) 头颅MRI：双侧额叶及侧脑室旁多发点片状异常信号,病例一,讨论,4%SS症状隐匿，多在NMO后发现视神经、脑室旁、下丘脑、脑干和颈髓、视神经AQP4,视神经脊髓炎（NMO）,,,NMO的疾病谱：,1）NMO本身； 2）NMO限定形式： a.原发性单次发作或复发性纵向延伸性脊髓炎（脊髓MRI病灶长度≥3个椎体）， b.复发性或双侧同时发生的视神经炎； 3）亚洲视神经-脊髓型多发性硬化； 4）伴自身免疫病的视神经炎或纵向延伸性脊髓炎； 5）伴有NMO特征性脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室周、脑干）的视神经炎或脊髓炎中华内科杂志，2013,重视肿瘤的发生,淋巴系统肿瘤,Benign Reactive proliferation,Malignant NHL+MALT+MM,,风险是正常人群的20－44倍,573例随诊期间所并发的33例恶性肿瘤（5年）,恶性肿瘤？,腺体或淋巴结持续肿大或变硬 高球蛋白血症 － 低球蛋白血症 多克隆球蛋白 － 寡或单克隆球蛋白 自身抗体转阴性,Progression to MALT, LSG biopsies, H & E, x4,BASELINE,FOLLOW-UP,Progression to MALT, LSG biopsies, anti-CD20, x10,BASELINE,FOLLOW-UP,干燥综合征的分类（诊断）标准干燥综合征的主要临床表现干燥综合征的治疗进展,死亡率仅是正常人群的1.17倍,眼干、口干的治疗 淋巴细胞侵润的治疗 狼疮样表现的治疗 疲劳－纤维肌痛的治疗,干燥综合征至少有4个方面的问题：每一方面都需要不同的治疗,眼干、口干的治疗,人工泪液 自体血清 泪点封闭 潮湿眼镜,眼干治疗,人工唾液 饮水 口腔卫生,口干治疗,匹罗卡品片及Evoxac治疗SS的作用机制,细胞因子和/或金属蛋白酶神经末梢释放乙酰胆碱减少,匹罗卡品片 或Evoxac是 M3受体激动剂,刺激腺体上皮细胞M3受体,唾液分泌减少,唾液分泌增多,,,,,,袪痰剂 环戊硫酮片（正瑞）,淋巴细胞侵润的治疗,间质性肺炎间质性肾炎淋巴瘤,慢性（NSIP/LIP）：,狼疮样表现的治疗,血液系统异常 CK升高 急性肺泡炎 中枢病变 肾小球病变,治疗的展望,HCQ治疗4年 停药3个月,,,,,,,HCQ的基础治疗生物制剂：B细胞、BAFF,,,,,HCQ治疗SS：,缓解口眼干症状，早期疗效更好改善疲劳症状改善骨关节症状降低免疫球蛋白和血沉欧洲：70%，国内30%？,预后 良好死亡原因 纤维性肺泡炎 肺动脉高压肾功能衰竭 恶性淋巴细胞增殖中枢神经病变,Thanks,。