药品质量标准研究药品质量标准研究技术、方法与程序技术、方法与程序The Technique, Method and Procedure of the Study on the Quality Standard of Medicine 刘刘 荣荣 华华2024/9/41药品质量标准研究技术方法与程序 中中国国药药典典沿沿革革一、中华人民共和国药典一、中华人民共和国药典2药品质量标准研究技术方法与程序 第一版《 中国药典》 1953 年版 o收载药品收载药品531 种：种： l化学药化学药215 种l植物药与油脂类植物药与油脂类65 种l动物药动物药13 种l抗生素抗生素2 种l生物制品生物制品25 种l各类制剂各类制剂211 种1957 年出版《 中国药典》 1953 年版第一增补本 3药品质量标准研究技术方法与程序 第二版《 中国药典》 1963 年版 l中医常用的中药材446 种l中药成方制剂197 种l化学药品667 种 o共收载药品共收载药品1310种：种：n一部：n二部：4药品质量标准研究技术方法与程序 第三版《 中国药典》 1977 年版 o共收载药品1925 种： l中草药材（包括少数民族药材）、中草药提取物、植物油脂以及一些单味药材制剂等882 种。
l成方制剂（包括少数民族药成方）270 种n一部收载1152 种：n二部收载化学药品、生物制品等二部收载化学药品、生物制品等773 种种 5药品质量标准研究技术方法与程序 第四版《 中国药典》 1985 年版 o共收载药品1489 种 ：l中药材、植物油脂及单味制剂506 种l中药成方207 种 n一部收载713 种：n二部收载化学药品、生物制品等776 种 **1985 年7 月1 日《 中华人民共和国药品管理法》 正式执行，该法规定“药品必须符合国家药品标准或者省、自治区、直辖市药品标准” 6药品质量标准研究技术方法与程序 o1987 年11 月出版《 中国药典》 1985 年版增补本，新增品种23 种，修订品种172 种，附录21 项 o1988 年10 月，第一部英文版《 中国药典》 1985 年版正式出版 第四版《 中国药典》 1985 年版 7药品质量标准研究技术方法与程序 第五版《 中国药典》 1990 年版 o共收载品种1751 种 ：n一部收载784 种l中药材、植物油脂等509 种l中药成方及单味制剂275 种n二部收载化学药品、生物制品等967 种 ****与与1985 1985 年版药典收载品种相比，一部新增年版药典收载品种相比，一部新增80 80 种，二种，二部新增部新增213 213 种（含种（含1985 1985 年版药典一部移入年版药典一部移入5 5 种）；删种）；删去去25 25 种（一部种（一部3 3 种，二部种，二部22 22 种）；对药品名称，根种）；对药品名称，根据实际情况作了适当修订。
据实际情况作了适当修订 《《 中国药典》中国药典》 1990 年版英文年版英文版于版于1993 年年7 月出版发行月出版发行8药品质量标准研究技术方法与程序 第六版《 中国药典》 1995 年版 o收载品种共计2375 种 n一部收载920 种：n二部收载1455 种，包括化学药、抗生素、生化药、放射性药品、生物制品及辅料等l中药材、植物油脂等522 种l中药成方及单味制剂398 种一部新增品种142 种，二部新增品种499种二部药品外文名称改用英文名，取消拉丁名；中文名称只收载药品法定通用名称，不再列副名 1997 年完成了年完成了《《 中国药典》中国药典》 1995 年版英文版年版英文版 9药品质量标准研究技术方法与程序 第七版《 中国药典》 2000 年版 o共收载药品2691 种 《《 中国药典》中国药典》 2000 年版英文年版英文版与中文版版与中文版同步出版同步出版 n一部收载992 种：n二部收载1699 种：10药品质量标准研究技术方法与程序 第八版《 中国药典》 2005 年版 o共收载3214 种，其中新增525 种 n一部收载1146 种：n二部收载1967种：l新增新增154 种。
种l修订修订453 种l新增新增327 种l修订修订522 种 n三部收载101种：源于《 中国生物制品规程》Ø新增新增44 种Ø修订修订57 种2005 年完成了年完成了《《 中国药典》中国药典》 2005 年版英文版年版英文版 11药品质量标准研究技术方法与程序 二、中药质量标淮的研究二、中药质量标淮的研究 l国家药典(以下简称药典).l卫生部标推(以下简称 部颁标准).l省、市、自治区药品标准(以下简称地方标准).o1985年药品管理法正式颁布执行，规定以下三级标准为药品生产必须遵循的法定依据12药品质量标准研究技术方法与程序 n临床研究用质量标准：保证临床研究试验药品的质 量稳定n生产用质量标准：保证上市药品的质量稳定o 目前我国新药的研制，在《新药审批办法》中明确要求在新药取得批准文号后，其它研究资料如药效、毒理、临床研究资料均已完成历史使命，可存档备用，唯有质量标准需伴随产品“终身”只要有药品生产、销售、使用，就要有质量标准的监测和保证因此，质量标准的制定，不仅在研制新药中，而且对老药再评价均具有相当重要的地位。
13药品质量标准研究技术方法与程序 一）药品标准的定义与要求o定义：药品标准是国家对药品质量及检验方法所作的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据 n制定药品标准，必须坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理原则，择优发展的作用”n凡正式批准生产的药品(包括中药材饮片及其制剂)、敷料和基质都要制定标准o要求14药品质量标准研究技术方法与程序 二）质量标准的分类o法定标准：经过卫生部与省、市、自治区卫生行政部门批准的标准有国家标准 (包括药典和部颁标准)及地方标准卫生部正在对成药的地方标准经过有计划的整顿提高，逐步纳入国家标准，目前已有1600种中成药已分别收载于部颁标准之中新药被批准后其生产用质量标准再经过二年试行期即直接转为部颁标准o企业标准：一般有两种情况，一种为检验方法尚不够成熟，但能达到某种程度的质量控制；一种为高于法定标准要求，主要指多增加了检测项目或提高了限度标准，作为创优，企业竞争，特别是对保护优质产品本身，严防假冒等均为重要措施国外较大的企业均有企业标准，对外保密 15药品质量标准研究技术方法与程序 三）质量标准的特性 药品应具安全性、有效性、稳定性及可控性。
而质量标准在保证药品上述性质的同时，其本身又具有如下特性：o权威性：药品必须符合国家药品标准或省市自治区药品标准，但可以采用非药典方法进行检验，但需要仲裁时，只有各级法定标准，特别是国家药典具有权威性(现行) o科学性：方法、针对性、含量限定性方法的确定与规格的制订均应有充分的科学依据o进展性：质量标准是对客观事物认识的阶段小结，既使法定标准也难免有不够全面之处随着生产技术水平提高和测试手段的改进，应对药品标准不断进行修订和完善如：比色法——薄层扫描——HPLC 16药品质量标准研究技术方法与程序 注：注：在申报新药中要求的临床研究用质量标准、生产用质量标准以及在标准试行二年转为部颁标准的过程中均可不断补充完善n指标专属性可以加强n检验方法考查更加完善n内在质量评价要求更加严谨，限度制定更为合理l但处方、原料和工艺绝不允许更动 三）质量标准的特性17药品质量标准研究技术方法与程序 四）质量标准制定的前提n原料稳定：药材除药用部位，产地、采收和加工涉及质量优劣外，特别要注意的是药材的真伪与地区习惯用药的鉴别与应用 n处方组成固定n工艺稳定：新药的研制在处方确定以后，结合临床服用要求，确定剂型，进行工艺条件的研究，优选出最佳工艺条件，至少是适合中试生产规模，条件具备后，才可进行质量标准的实验设计。
18药品质量标准研究技术方法与程序 冷冻冷冻喷雾喷雾减压干燥减压干燥远红外远红外常规方法常规方法大黄素大黄素(×10-6)9.16909.08715.37923.88251.1163二苯乙烯甙二苯乙烯甙(×10-5)8.78437.67853.54551.17210.6170槲皮素槲皮素(×10-5)6.64706.36315.41905.59040.4712不同干燥方法对复方何首乌制剂成分的影响不同干燥方法对复方何首乌制剂成分的影响 19药品质量标准研究技术方法与程序 五）质量标准的内容 o2005版药典一部版药典一部(中药及中成药质量标准内容中药及中成药质量标准内容)：：n⑴品名（包括中文名称、汉语拼音、拉丁名）⑵来源；⑶处方； ⑷制法；⑸性状；⑹鉴别；⑺检查；⑻浸出物；⑼含量测定； ⑽炮制; ⑾性味与归经； ⑿功能与主治； ⒀用法与用量； ⒁注意； ⒂规格； ⒃贮藏；⒄制剂等 20药品质量标准研究技术方法与程序 中成药质量标准研究n要求明确、简短、科学，不容易混淆、误解、夸大 (一)名称:l1.单味制剂单味制剂(含提取物含提取物) 一般采用原料一般采用原料(药材药材)名与剂型名结合，如穿心莲片、绞股蓝皂甙片等。
名与剂型名结合，如穿心莲片、绞股蓝皂甙片等 l2.复方制剂复方制剂 (1)方内主要药味缩写加剂型，如葛根芩连微丸方内主要药味缩写加剂型，如葛根芩连微丸 、复方银连颗粒、复方银连颗粒 、银黄、银黄口服液 (2)方中主要药味缩写加功效加剂型，如银翘解毒冲剂、参附强心丸、桂方中主要药味缩写加功效加剂型，如银翘解毒冲剂、参附强心丸、桂龙咳喘宁胶囊龙咳喘宁胶囊 (3)药味数与主要药名或功效加剂型，如十全大补口服液、六味地黄丸药味数与主要药名或功效加剂型，如十全大补口服液、六味地黄丸 (4)功效加剂型，如妇炎康复片、通脉冲剂、胃乃安胶囊、镇脑宁胶囊功效加剂型，如妇炎康复片、通脉冲剂、胃乃安胶囊、镇脑宁胶囊 (5)君药前加复方，后加剂型，如复方天仙胶囊、复方丹参注射液君药前加复方，后加剂型，如复方天仙胶囊、复方丹参注射液 21药品质量标准研究技术方法与程序 (二)处方 中成药质量标准研究o净药材或饮片处方,如天麻丸：天麻60g 羌活100g 独活50g 杜仲(制)50g 牛膝60g 荜薢60g 附子(制)10g 当归100g 地黄160g 玄参60g o 粗提物处方，如复方川贝精片：麻黄膏适量、桔梗75g、半夏(制)60g、川贝母20g、远志42.8g、五味子42.8g、陈皮75g、甘草膏12go有效部位(组分)如总黄酮、总皂甙、挥发油等处方，如北豆根片： 北豆根总碱150g、淀粉1000g、硬脂酸镁100go 以化学成分单体处方，如穿心莲内酯片：穿心莲内酯500g、微晶纤维京125g、淀粉30g 二氧化硅20g、滑石粉15g、硬脂酸镁10g 22药品质量标准研究技术方法与程序 处方要求： p1.处方药味若属国家药品标准收载品种，名称均应与其一致，如淫羊藿不应称仙灵脾、金银花不应称双花，黄芪不应称北芪等。
l国家药品标准未收载的药材品种，可采用地方标准收载的名称l地方药品标准收载的品种与国家药品标准名称相同，来源不同的应另起名称p2.处方药味排列顺序，应根据处方原则，按君、臣、佐、使排列，或主药、辅药排列p3.处方中有需要炮制的药味，应加括号注明，如蜜黄芪，应为黄芪(密制)p4.处方中药味均用法定计量单位重量以“g”，容量以“m1”表示；处方量多根据剂型不同，如片剂折算成出1000片的药量，液体制剂如糖浆以出1000m1的药量写出以求按药典标准规范化要求23药品质量标准研究技术方法与程序 o5.处方原料均应附标准，药材标准：包括其基源名称及科、属、种拉丁学名；确实的主要产地；药用部位等均应反映原料的实际情况，并说明属何级法定标准(药典、部颁、地方标准)收载者如原料为地方标准，则应提供标准全文复印件如原料在各级法定标准中均未收载，除应按《新药审批办法》有关规定提供申报资料外，应参照药材申报资料要求制定质量标准 o6.如处方原料为药材，而制剂由粗提物(浸膏)等制成，则浸膏制法及要求做为半成品规定，记述于制备工艺中，不作为原料要求另附标准 处方要求： 24药品质量标准研究技术方法与程序 (三)制法 中成药质量标准研究o在“中药新药审批办法《有关中药部分的修订和补充规定》(以下简称《补充规定》)中已明确增加了4号申报资料即制备工艺及其研究资料的要求。
n首先须写明工艺的全过程，工艺的技术控制条件(方法、时间、温度、压力)及理由；工艺分工序中间体的质量检测要求如相对密度、指标成分含量等；优选工艺的详细对比数据，定最佳工艺的依据并附工艺流程图 n 工艺中应注意的几个问题：l新药申报时应提供至少为中试以上规模的工艺条件 l 有的工艺不尽合理，未能针对中药的主要成分性质设计工艺条件，如含大量挥发性成分未经蒸馏加入，而在高温长时间浓缩中损失；又如水煎醇沉工艺，乙醇浓度过高，致使有效成分沉淀损失；以及过多的采用毒性大、成本高的有机溶剂提取等 25药品质量标准研究技术方法与程序 (四)性状 中成药质量标准研究o从制剂外观反映产品的质量，o包括形、色、气、味26药品质量标准研究技术方法与程序 (五)鉴别 中成药质量标准研究o 1.鉴别药味的选择：复方用药为中医药特点之一，处方药味从两三味、十余味至几十味，一般未要求逐个进行鉴别n依处方原则首选君药与臣药进行；n贵重药虽量少，但有时起重要作用，加强质量监督也是很必要的；n含毒剧药物也须鉴别，更须规定含量或限度选择鉴别药味也应结合药物本身的基础研究工作情况，如其成分不清楚，或通过试验摸索干扰成分难以排除，则也可鉴别其它药味，但应在起草说明中写明理由。
如为单方制剂，成分无文献报道的，应进行植化研究，搞清大类成分及至少一个单体成分，借以建立鉴别乃至含量测定项目是完全必要的27药品质量标准研究技术方法与程序 (五)鉴别 中成药质量标准研究o2.鉴别方法：鉴别一般包括显微鉴别，一般理化鉴别及色谱鉴别和其它 n显微鉴别:动植物组织细胞或内含物的形态鉴别，针对含有原生药粉的成药或制剂n一般理化鉴别:有荧光法、显色法、沉淀法、升华法、结晶法等 n色谱鉴别:薄层色谱、气相色谱和液相色谱对中药进行真伪鉴别n其它：如光谱鉴别，紫外或红外光谱等同一品种药材，如红外光谱用于鉴别树脂类药材血竭、乳香，动物药牛黄，矿物药石膏、胆矾等紫外光谱可以鉴别西红花 28药品质量标准研究技术方法与程序 (五)鉴别 中成药质量标准研究薄层色谱l可通过特征成分鉴别药材;(党参苷I，党参特有)l可区别异构体如冰片所含龙脑与异龙脑，以龙脑与异龙脑为对照品;l可鉴别真伪;(人参:Rf/Rg1/Rb2/Rb3; 西洋参不含) l可以区别不同药用部位; l可用于鉴别未知成分的药品;l可同时鉴别多个药材的多种成分; 色谱鉴别29药品质量标准研究技术方法与程序 o气相色谱：适用于含挥发性成分的鉴别，如90版药典收载伤湿止痛膏中鉴别冰片、樟脑；2000及2005版药典中又增加为鉴别冰片、樟脑、薄荷脑、水杨酸甲酯四种成分，也可结合含量测定进行，如牛黄清心九中检麝香酮等。
(五)鉴别 中成药质量标准研究色谱鉴别30药品质量标准研究技术方法与程序 (五)鉴别 中成药质量标准研究o 液相色谱：如葛根汤中鉴别麻黄生物碱类，多结合含量测定进行，很少单独用于鉴别试验 色谱鉴别31药品质量标准研究技术方法与程序 (五)鉴别 中成药质量标准研究3.实验设计中的有关问题 提取纯化问题①选择适宜的溶剂直接提取(固体剂型)或萃取(液体剂型)；②对蜜丸的前处理:加入分散剂如硅藻土、硅胶、石英砂等进行套研,再用溶剂提取；③大复方中挥发性成分的分离:用微量升华、亲脂性溶剂提取、挥发油测定器蒸馏等；④检定苷元类成分：水解后溶剂提取；⑤含生物碱类(季铵碱除外)、酚类及有机酸类成分：用酸碱提取法；⑥对某些成药中杂质如油脂、蛋白、氨基酸或色素等：用色谱法处理；⑦对于含乙醇的酊剂、酒剂甚至口服液均应将乙醇挥去，或彻底蒸干，以适宜的溶剂萃取或提取 色谱鉴别32药品质量标准研究技术方法与程序 层析条件的选择 (五)鉴别 中成药质量标准研究3.实验设计中的有关问题 ①规范化：欲检成分药典已有收载的，应先采用与其相同层析条件；②显色剂的选择应灵敏并具专属性：如稀碘化铋钾试液、印三酮溶液或三氯化铝等专属性显色剂，可鉴别生物碱、氨基酸、肽类或黄酮类成分；③必要时尚须取同类品种或同类其它种药材作平行试验：避免假阳性； ④色谱鉴别必须采用阴性对照； 色谱鉴别33药品质量标准研究技术方法与程序 色谱试验对照品选择 (五)鉴别 中成药质量标准研究3.实验设计中的有关问题 ①单体成分对照（2005版药典收载282个 ）②对照提取物（ 2005版药典对照提取物11个 ）③对照药材（2005年版收载218个 ）④用文字描述：层析斑点的Rf值范围和色泽等；⑤用相对比移值表示：以外加成分(为被检药材所不含)作参比标准。
色谱鉴别34药品质量标准研究技术方法与程序 l用单体对照品可确切地鉴别某种成分，科学性强，但当所检成分为数种药材所共有时，则专属性差其鉴别结果只能证明是否含有此成分，而不一定能确定是否含有某药材芦丁） l采用药材对照品对照.往往能提供更多的鉴别倍息但对于多来源药材，各品种之间的色谱图可能有差异，应对各品种进行考察，找出共同的特征斑点作为鉴别依据l 药材对照品与化学单体同时应用则效果更佳l提取物对照品只能用于鉴别试验而不可用于定量 35药品质量标准研究技术方法与程序 o薄层色谱应以彩色照片记录其真实性，日光下显色明显的可复印，定量试验也可用扫描图(从原点至前沿)记录 (五)鉴别 中成药质量标准研究3.实验设计中的有关问题 色谱鉴别36药品质量标准研究技术方法与程序 (六)检查 中成药质量标准研究 主要指控制药材或制剂中可能引入的杂质或与药品质量有关的项目归纳为三类： 1.质量参数类型：与质量直接有关的专定检查项目，如大黄中检土大黄苷；川乌、草乌炮制后乌头碱的限量；黄连素中检棕榈碱及药根碱等；监测伪品的掺入、药物纯度及安全性等2.剂型的要求类型：不同剂型有不同的质量要求，如固体制剂要求测水分；酊剂、酒剂要求测含醇量，总固体、相对密度、PH值等；片剂、胶囊要求侧重量差异重量差异、崩解度，近代已发展要求测均匀度、溶出度，这是重量差异与崩解度的延伸。
药典附录根据有关剂型分别要求检查不同项目 37药品质量标准研究技术方法与程序 l 注射剂要求比较严格，澄明度、pH值、蛋白质、鞣质、重重金属金属、砷盐砷盐、草酸盐、钾离子、树脂、炽灼残碴、热原、无菌等项均应做检查总固体的测定在注射剂中列于含量测定项下，以此量为基础，计算所含有关成分的量2005版药版药典中增加安全性控制指标对重金属和有害元素要求更加严格，典中增加安全性控制指标对重金属和有害元素要求更加严格，有一条说明：中药用硫磺熏，以漂白、增艳、防虫虽是传统加工方法，但现代研究证明由此会使中药材残留大量的二氧化硫(SO2)及砷(As)、汞(Hg)等重金属，新版药典删除了山药、葛根等加工方法中的硫磺熏这表明中药材以后将不再允许用硫磺熏，并且还拟将在2005年版增补本中增加二氧化硫残留量测定法而新药益通丸中的主要就是葛根，所以要引起而新药益通丸中的主要就是葛根，所以要引起重视重视) 38药品质量标准研究技术方法与程序 (六)检查 中成药质量标准研究3.污染的控制类型 ①异物污染： 可分为钝性异物和有害异物两类，前者如夹杂泥沙杂草、非药用部位等；②昆虫及微生物污染： 自六十年代以来，国内外对非灭菌药物制剂(包括药材与中成药)的生物性污染都有一些考察，有些属严重污染，据国外报道，在一份甘草中分离出黄曲霉菌的代谢产物黄曲霉毒素B1及B2；有些外用成药中曾检出破伤风杆菌等。
③化学污染： 可能来自土壤、化肥、化学除草剂、农药、药材熏蒸、杀虫剂、水源等 l2005版药典对西洋参、白芍、甘草、丹参、金银花、黄芪等首次规定其含重金属限量为：铅(Pb) ≤5.0mg/kg， 镉(Cd) ≤0.3mg/kg，汞(Hg) ≤0.2mg/kg，砷(As)≤2.0mg/kg，铜(Cu)≤20.0mg/Kg 39药品质量标准研究技术方法与程序 (七)含量测定 中成药质量标准研究1、含量测定选定原则 (1)项目与药味的选定 ①一般制剂一般制剂建立一项较为完善的含量测定要求方法准确、灵敏、考核实验数据齐全，累积相当数据，限度制定合理；但如君药、贵重药、剧毒药同时存在，则要求二项测定也不算过分 对出口中成药对出口中成药，多，多要求建立二项以上要求建立二项以上的含量测定的含量测定； 对于注射剂对于注射剂，要求大部分成分或组分均要说清楚，更要研究建立多项测定，以达可控要求，保证药物安全有效 外用药外用药也同样要求研究建立含量测定项，控制质量 40药品质量标准研究技术方法与程序 ②单方制剂所含成分必须基本清楚、即如明确为生物碱类等，并搞清其中主要成分的分子式与结构式，既能测定其总成分，又便于以主要成分计算。
③复方制剂处方原则有君、臣、佐、使之分，应首先选其君药及所含贵重药建立含量测定项如具泻火舒肝功能的左金丸，具清热解毒功能的万氏牛黄清心丸中，测定黄连、黄柏中小檗碱是合适的，但这绝不意味着中医用药主要用小檗碱代黄连、黄柏，甚至黄连、黄柏通用，而是以此成分衡量各自的成药质量含毒剧药的如马钱子、生川乌、草乌、蟾酥、斑蝥等，应重点研究，建立含量测定项；量微者也要规定限度试验 ④对前述药味基础研究薄弱或在测定中干扰成分多.也可依次选定臣药等其他药味进行含量测定，但须在起草说明中阐述理由41药品质量标准研究技术方法与程序 (2)测定成分的选定 (七)含量测定 中成药质量标准研究1、含量测定选定原则 ①有效成分或指标性成分清楚的可针对性定量②成分类别清楚的，可对总成分进行测定但必须无干扰才进行 ③所测成分应归属于某一单一药味④对于因药材原料产地和等级不同而含量差异较大的成分，需注意检测指标的选定和产地的限定⑤含量过低的成分较难真正反映成药的内在质量⑥检测成分应尽可能与中医用药的功能主治相近42药品质量标准研究技术方法与程序 ⑦中西药结合的制剂一般不提倡，除非经拆方试验，药效学证实复方制剂优于单独中药或西药，此药才能成立。
含量测定则要求不仅测中药君药，所含西药也必须建立含量测定项目 ⑧复方制剂中，测定干扰难以克服或含量极低，无法进行某些成分含量测定的，也可选择适宜的溶剂进行浸出物测定 ⑨对成药进行各种探讨均无法确定含量测定项目时.也可择其君药之一的药材原料进行含量测定，间接控制成药质量43药品质量标准研究技术方法与程序 2.含量测定方法 (七)含量测定 中成药质量标准研究o含量测定方法很多，常用的如经典分析方法(容量法、重量法)、比色法、分光光度法、计算分光光度法如二波长、三波长紫外分光光度法、导数光谱法等(因其“杂质”并非恒定，所以计算公式只适用于同批样品，有时不具重现性，故只适合于内控应用)、气相色谱法、高效液相色谱法、薄层扫描法、薄层一分光光度法或比色法以及生物测定法等等 ***含量测定是质量标准的核心部分，它是质量控制中最能有效考察产品内在质量的项目，也是药品稳定性考察最重要的依据因此，含量测定方法的建立也是质量标准中的难点与重点44药品质量标准研究技术方法与程序 (1)实验设计： ①仪器分析方法 ②前处理方法(2)供试品溶液的制备(3)色谱条件及测定法o步骤45药品质量标准研究技术方法与程序 3.方法学考察 (七)含量测定 中成药质量标准研究 新药可以引用药典或文献收载的与其相同成分的测定方法，但因品种不同，与自行建立新方法一样.均要进行方法学考察研究。
一般考察项目如下： ①提取条件的选定;②分离纯化;③测定条件的选择;④空白试验;⑤标准曲线的制备;⑥测定方法的稳定性实验;⑦精密度试验;⑧重复性试验;⑨检测灵敏度及检测下限的测定;⑩回收率试验(加样回收\空白加对照品\空白加对照药材) l至少需进行5次试验,回收率一般要求在回收率一般要求在95～～105% 46药品质量标准研究技术方法与程序 4.含量测定方法实验设计中应注意的几个问题 (七)含量测定 中成药质量标准研究(1)提取问题提取问题 对含药材原粉的制剂，其固体体积不可忽视2)测定总成分测定总成分 如总黄酮、总皂苷等问题 ①所测总成分以某一单体成分为对照品制定标准曲线并计算：考虑最大吸收波长②阴性(空白)对照液吸收图谱，与基线吻合，或略有吸收，其吸收值若低至样品吸收值5%以下可忽略不计③按上述方法制备背景空白以消除干扰是不可行的由于处方原料不相同，工艺未知，配制出的背景空白条件不可能相同，吸收值差异较大，故此方法无推广价值只能作为企业内部的质控方法暂时使用④为了消除其它组分干扰，采用导数光谱或二波长，三波长等方法测定单一或大类成分，仅用于药味较少的制剂，其空白试验取多批次样品测定，结果一致才可采用。
47药品质量标准研究技术方法与程序 (3)回收率测定问题回收率测定问题 加样回收测定，不是在称样开始时即加入纯品，而是将其加至制备好的供试品溶液中，这样不能考察提取、纯化过程中被测成分是否损失；也有在薄层扫描试验中，于薄层板上依次点对照品溶液、供试品溶液及对照品与供试品重叠点于同一原点上，测定后计算，这只能反映板上的回收率，而不能代表全部含量测定方法的回收率4)对照品问题对照品问题 含量测定用对照品只能用化学纯品，不可用药材或总提取物测定大类成分如皂苷也不宜采用总皂苷为对照品，因总皂苷组分复杂，各成分比例不稳定，不同批次的皂苷难于保持一致采用同系物之一的化学单体并以其计算，定出限度是可行的如测定人参总皂苷，以人参皂苷Rb1、Re等作对照品并计算但如处方中含有的不同药味皂苷成分结构差异较大，有的甚至不是皂苷而是其它各种苷类，例如处方中有黄芪、人参、地黄、知母、赤芍等，而以黄芪甲苷或人参皂苷Re为对照品测定并计算含量，科学根据不足，不能成立 48药品质量标准研究技术方法与程序 5.含量限度的制定 (七)含量测定 中成药质量标准研究含量限度是在检验方法确定的基础上，积累足够的数据后总结提出的。
l日本对栽培药材常收集上百件样品进行测定，对结果做分布分析，有的下限取在去除约5%样品的数值上，即将占总量5%的质量最差、分布极小的样品判为不合格l我国则根据宝贵的传统鉴别经验，将药材样品依质量优劣顺序排列，如所测成分含量高低与之相应，则将质次但仍可药用者取为下限应有足够量、具有代表性的样品数为基础新药申报生产时应积累10批以上的含量数据，提出限度 49药品质量标准研究技术方法与程序 o 中药制剂含量限度规定的方式：l一种是规定下限，如药典中收载的戊己丸，对所测成分如黄连中总生物碱以盐酸小檗碱计不得少于3.0%，六味地黄丸，山茱萸中熊果酸、丹皮中丹皮酚分别为不得少于0.020%、0.070%(大蜜丸)；l一种是规定幅度，如部颂标推进口西洋参药材含人参总皂为5～10%，含西洋参制剂则应根据处方量及工艺制相关数值规定制剂含量幅度；l另一种为规定标示量，如2005版药典中收载华山参片，规格为0.12mg/片，规定含生物碱以其莨菪碱计应为标示量的80.0～120.0%50药品质量标准研究技术方法与程序 六）质量标准起草说明 起草说明是质量标淮制定的详尽的技术资料对质量标准中各项均应作逐项说明。
名称、处方、制法、功能主治、用法用量等，在申报资料中各有要求，故在起草说明中可以简要概述，但不可从略而有关检定该药真伪优劣各项均应重点详细说明 51药品质量标准研究技术方法与程序 l对鉴别、含量测定药味各测定成分的选择依据，方法原理，实验条件的选择和方法学考察资料和数据，空白试验说明杂质干扰及排除情况，附有关图谱如最大吸收波长选择图、标准曲线图，色谱图包括空白试验图，薄层色谱附彩色照片，显示色谱的真实性 l阐明确定检查及含量限(幅)度的意义和依据新药申报生产或标准试行期满转为部颁标准前至少应有10批以上产品的测定数据l值得强调的是，应阐明其它曾经做过的试验，包括不成熟的尚待完善或失败、暂末收载或不能收载于正文的检定方法的理由，并提供详尽的实验资料，以便有关部门审查其实验设计是否合理，以确定为主观原因或客观原因，从而判定是否需要作进一步实验的依据l起草说明的书写格式应按质量标准项目依次予以说明，其与研究报告不同，不能以综述性讨论代替52药品质量标准研究技术方法与程序 Thank you!Thank you!53药品质量标准研究技术方法与程序 。