奥美沙坦酯【摘要】［1］奥美沙坦酯为一种新型的血管紧张素II受体阻断剂 其对不同程度的高血压均有明显持久降压作用，不良反应发生率 低，在降低舒张压总体疗效方面明显优于其他ARB本文就本品 的药理毒理、药理作用、药动学利用及最新临床研究进展作一综 述关键词】 血管紧张素II受体拮抗剂；奥美沙坦酯；高血压【前言】高血压可导致心脏、血管功能和结构的改变我国原发性高 血压患者现已达1．2亿，且每年新增300万以上如何更好地提高降压质量，全面降低心血管危险受到越来越多关 注自1994年第一个血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)氯沙坦上市后， 因其降压疗效显著及良好的耐受性，在10年内先后有7种ARB应用 于临床奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil Tablets)是由日本三 共公司(Sankyo pharma INC.)开发的血管紧张素II受体拮抗剂，代 号CS-8662002年4月25日，该药以商品名Benicar在美国上市， 同年8月在德国获批准并在10月初以商品名Olmetec上市2006年 7月以商品名“傲坦”在国内上市销售奥美沙坦疗效优于洛沙坦等 较早上市的沙坦类药物，为一种较理想的抗高血压药物，对各型高压 均有较好疗效，其突出特点是半衰期较长，可以在一天内有效控制血 压，因此服用较为方便。
同时与其它的血管紧张素II受体拈抗剂类 药物相比具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的 发生率低等明显优点临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降 压药同时服用以达到更理想的治疗效果此外，奥美沙坦对动脉硬化、 心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用药理毒理】1. 药理在血管紧张素转化酶（ACE，激酶II）的催化下，血管紧 张素I （ATI ）转化形成血管紧张素II（ATII）［3］血管紧张素II是 肾素-血管紧张素系统的主要升压因子，其作用包括收缩血管、促进 醛固酮的合成和释放、刺激心脏以及促进肾脏对钠的重吸收［1］奥美 沙坦酯是一种前体药物，经胃肠道吸收水解为奥美沙坦奥美沙坦为 选择性血管紧张素111型受体（AT1）拮抗剂，通过选择性阻断血管 紧张素II与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素II的收缩 血管作用，因此它的作用独立于ATII合成途径之外奥美沙坦与AT1 的亲和力要比与AT2的亲和力大12500多倍利用ACE抑制剂阻断肾 素-血管紧张素系统（RAS）是许多治疗高血压药物的一个机制，但 ACE抑制剂也同时抑制了缓激肽的降解，而奥美沙坦酯并不抑制ACE， 因此它不影响缓激肽，这种区别是否有临床相关性尚不清楚。
对血管 紧张素II受体的阻断，抑制了血管紧张素II对肾素分泌的负反馈调节 机制但是，由此产生的血浆肾素活性增高和循环血管紧张素II浓度 上升并不影响奥美沙坦的降压作用2. 毒理在小鼠和大鼠急性毒性实验中，单次口服给药最大剂量 达 2000mg/kg 时，仍没有致死结果出现狗的最小致死量大于 1500mg/kg未见致癌性、致畸性、致突变性、生殖毒性和遗传毒性药理作用】[2]奥美沙坦酯以氯沙坦 （联苯四氮唑咪唑）为原型通过结构修饰而 得C2正丙基取代和C5环已氧羰氧乙酯取代使奥美沙坦酯对受体具 有高度亲和力奥美沙坦酯是一个前药，在胃肠道吸收过程中水解为 活性成分一奥美沙坦⑶奥美沙坦能够选择性阻断ATI亚型血管紧张 素II受体，从而阻断Agll的缩血管作用，使血管舒张，从而发挥强 大的降压作用其作用不依赖于Agll合成通路，因而对缓激肽没有 影响⑸奥美沙坦酯口服给药后，迅速转化为奥美沙坦，1〜2h达到 血峰浓度其绝对生物利用度为26%，食物对其无影响，该药蛋白结 合率高为 99%动物试验表明，奥美沙坦难以通过血脑屏障，但可透 过胎盘屏障，少量也可从乳汁排泄该药通过肝脏和肾脏双通道消除， 消除半衰期约为13h。
奥美沙坦单剂量320mg和多剂量80mg 口服均 显示线性动力学代谢3〜5 天达到稳态血药浓度，多次给药后血药 浓度无积蓄现象[1]体外药效学研究证实奥美沙坦酯对患有不同程度高血压大鼠和 狗呈现高效、持久和剂量依赖性降压作用本品还可预防大鼠由于一 氧化氮合成长期受抑而诱导的心血管炎症反应、心肌重构或心肌纤维 化另有动物试验显示，本品可通过降低心肌交感神经活性及脂肪酸 代谢作用，有效地预防因慢性B肾上腺素能刺激所诱导的心肌肥厚 【药代动力学】⑸无论奥美沙坦酯单次口服给药（最大剂量至320mg）或多次口 服给药（最高剂量可至80mg/次），奥美沙坦均呈线性药代动力学特 性在3〜5天之内可以达到稳态血药浓度，每日一次给药血浆内无 蓄积7个安慰剂对照、给药剂量范围为2.5〜80mg、疗程为6〜12 周的临床试验，总共研究了 2693 例原发性高血压患者（2145 例服用 奥美沙坦酯， 548 例服用安慰剂），证实每日一次奥美沙坦酯可降低 舒张压，血压峰值和血压谷值都有统计学意义的显著性降低奥美沙 坦酯的降压作用与剂量呈相关性每日 20mg 奥美沙坦酯可致坐位血 压谷值较安慰剂多下降10/6mmHg；每日40mg奥美沙坦酯可致坐位血 压谷值较安慰剂多下降12/7mmHg。
降压作用在一周内起效，在二周 后达到明显的效果并可在长达1年的治疗中维持相同的降压效果， 且不会出现耐药，停药后不出现血压反跳年龄和性别并不影响奥美 沙坦酯的降压作用奥美沙坦酯与氢氯噻嗪合用可增强降血压效果 每日一次口服奥美沙坦酯片，降压效果可维持24小时，收缩压和舒 张压下降的谷峰比值在60〜80％制备方法】［6］以 4，4-二甲基-2-丙基-1-{4-［2-（三苯甲基四唑-5-基）苯基］苯基}甲基-4, 6-二氢咲喃并［3, 4-d］咪唑-6-酮开环得到4-（1- 羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-［2-（三苯甲基四唑-5-基）苯基］苯 基}甲基咪唑-5-羧酸，再在碱作用下与4-溴（或氯）甲基-5-甲基-2- 氧代-1，3-二氧杂环戊烯缩合，最后脱去三苯甲基保护基得到目的产 物奥美沙坦酯不良反应及安全性】［5］临床试验显示奥美沙坦酯一般耐受性良好，具有较高安全性 不良事件发生率与安慰剂组相似通常情况下，常轻微且短暂，并与 剂量、年龄、及种族差异无相关性在安慰剂对照临床试验中，接受奥美沙坦酯治疗的患者中唯一的 一项发生率大于 1％且高于安慰剂治疗组的不良事件是头晕（ 3％ vsl%）；发生率与安慰剂相似，大于1%的不良事件有：背痛、支气 管炎、肌酸磷酸激酶升高、腹泻、头痛、血尿、高血糖症、高甘油三 酯血症、咽炎、鼻炎和鼻窦炎。
咳嗽的发生率在安慰剂组（0.7%） 和奥美沙坦酯组（0.9%）患者中相似发生率与安慰剂组相似，低 于1%大于0.5%的不良事件有：胸痛、乏力、疼痛、外周性水肿、 眩晕、腹痛、消化不良、肠胃炎、恶心、心动过速、高胆固醇血症、 高脂血症、高尿酸血症、关节疼痛、关节炎、肌肉疼痛、骨骼疼痛、 皮疹和面部水肿等上述不良事件是否与本品有关尚不明确实验室 检查结果：在临床对照试验中，具有临床意义的实验室参数的变化与 奥美沙坦酯较少具有相关性血红蛋白和血细胞比容:偶见血红蛋白 和血细胞比容略有下降（分别下降了大约0.3g/dL和0.3体积百分 比）肝功能检查：偶见肝脏酶上升和/或血胆红素上升，但会自行正 常过往的市场经验：罕见有血管紧张素II受体拮抗剂引起横纹肌溶 解症的报道临床研究】□[Pucher等与安慰剂七项对照研究显示，3 055例轻中度原发性 高血压患者随机给予安慰剂（544例）和本品（2. 5~80 mg/d, 2 511例）, 本品剂量$20mg/d时具有确切地降低舒张压作用每日1次给药可 获得24 h持续有效的降血压作用，且1次/d或2次/d组间无显著 差异降血压作用可在1周内出现，2周后达到最大。
Chrysant等与 氨氯地平比较的随机双盲研究中，440例轻中度原发性高血压患者随 机服用本品20 mg， 1次/d、氨氯地平5 mg， 1次/d或安慰剂8周， 并进行24 h动态血压监测（ABPM）,结果服用本品组收缩压和舒张压 降低水平明显高于安慰剂组，与氨氯地平组相似，但本品降至130/85 mmHg目标值者高于氨氯地平组Smith等与阿替洛尔比较的随机双盲 研究显示，328例中重度原发性高血压患者（舒张压13．3~16 kPa， 同时给予氢氯噻嗪25 mg， 1次/d）随机给予本品10 mg（164例）或阿 替洛尔50 mg（164例），1次/d，同时继续服用氢氯噻嗪12周，结果 显示，服用本品组有43例（26．3%），阿替洛尔组有46例（28．1%） 患者需增加剂量才有确切的降低舒张压作用另有多中心随机双盲研 究发现，本品对坐位舒张压和收缩压降压效果均明显强于卡托普利 两项与氯沙坦比较的随机双盲双模拟多中心研究显示，本品对坐位收 缩压和舒张压的降压作用明显强于氯沙坦287例轻、中度原发性高 血压患者随机给予本品20 mg或氯沙坦50 mg，1次/d，其中60例 接受24 h ABPM，治疗10~12周，分析显示，4周与8周后本品坐位 舒张压谷值下降的幅度大于氯沙坦；8周后本品24 h ABPM的舒张压 和收缩压谷/峰比值高于氯沙坦。
221例轻、中度原发性高血压患者 随机给予本品20 mg或氯沙坦50 mg， 1次/d，共8周，本品平均坐 位收缩压和舒张压降压作用明显强于氯沙坦另有研究显示，588例 原发性高血压患者随机给予本品（20 mg， 1次/d）、氯沙坦（50 mg， 1次d)、纟颉沙坦(80 mg, 1次/d)、厄贝沙坦(150 mg, 1次/d),持续8周结果8周后本品组坐位舒张压和收缩压水平显著低于其他三组； 动态收缩压水平显著低于氯沙坦组和颉沙坦组,而与厄贝沙坦组无显 著差异所有治疗组之间心率变化无明显差异临床研究显示,本品 与利尿剂氢氯噻嗪合用,通过不同的病理机制可增强降压疗效2002 年 FDA 已批准奥美沙坦酯用于单独使用降压不能得到理想降压效果 的患者,并可提高患者用药依从性已有动物实验证明,该药联合替 莫普利(Temocaprel)使用，可改善左心室表现型变化、胶原积蓄和舒 张的功能新近Chatles开放性研究中，24例有偏头痛的原发性高 血压或原发性高血压前期患者服用本品(10~40 mg)治疗3月~1年 结果显示, 3 月后患者偏头疼发作频率和严重程度均降低(平均降低 82．5%和 40%),且耐受性好,疗效与坎地沙坦相当。
临床评价】Benicar已做过7次安慰剂对照临床试验，剂量2.5〜80mg,疗 程6〜12周每次试验结果都显示，该药对谷峰血压均有显著降低作 用降压作用一般1周后产生,2周即达最大效应每天给药1次, Benicar能够维持24h降压作用，收缩压和舒张压谷峰比值分别为60% 和80%合并或不合并双氢克尿噻持续用药1年,未发生快速耐药性 或突然撤药血压反弹现象参考文献】[1] 韩光明,殷 娜. 新型血管紧张素受体拮抗剂—奥美沙坦酯.中华 实用医药杂志， 2004,4(9)[2] 王质彬，张雪.血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗 剂.实用药物化学，2004：75~79[3] 张虹,苏怀德.心血管系统药.实用药理基础,2004：80~91[4] 上海三共制药有限公司提供的药品说明书[5] 上海医药工业研究院研究人员研究。