单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第5章 影响毒作用的因素,外源性化合物的毒性作用受许多因素的影响，其对外源性化合物的安全性评价、毒理学研究的设计及其资料的评估十分重要1 毒物因素,2 环境因素,3 机体因素,4 化学物的联合作用,1 毒物因素,1.1 化学结构,1.2 理化性质,1.3 不纯物含量与化学物的稳定性,1.4 毒物进入机体的途径,1.5 毒物的剂型,1.6 溶剂,1.7 毒物的浓度与容积,1.1 化学结构,毒物的构-效关系有助于预测新化合物的毒性1.1.1 同系物的碳原子数与分子饱和度,1.1.2 烃基与卤素取代,1.1.3 羟基和氨基,1.1.4 酸基和酯基,1.1.5 构型,1.1.6 有机磷,1.1.1 同系物的碳原子数与分子饱和度,烷烃中从丙烷开始至庚烷,随碳原子数增加,麻醉作用增强,其后因水溶性过小,麻醉作用反而减弱；甲醇、丁醇、戊醇的毒性较乙醇、丙醇大；甲醛在体内可转化成甲醇和甲酸，毒性较大；随后的高级脂肪醇毒性逐渐减小分子中不饱和键增多，活性增大,而毒性增强如对眼结膜的刺激作用，丙烯醛大于丙醛，丁烯醛大于丁醛。
1.1.2 烃基与卤素取代,对非烃类化合物分子中引入烃基，使脂溶性增高，易于透过生物膜，毒性增强但烃基结构可增加毒物分子的空间位阻，从而使毒性增强或减弱卤素有强烈的吸电子效应，结构中增加卤素使分子极性增加,，更易与酶系统结合，使活性增强如氯化甲烷对肝脏的毒性强弱顺序为：CCl,4,CHCl,3,CH,2,Cl,2,CH,3,Cl CH,4,，麻醉作用的强弱顺序为CHCl,3,CH,2,Cl,2,CH,3,Cl CH,4,1.1.3 羟基和氨基,芳香族化合物中引,入羟基，分子极性增强，毒性增强如苯引入羟基成苯酚后具弱酸性，易与蛋白质分子的碱性基团结合，与酶蛋白有较强的亲和力，毒性增大多羟基的芳香化合物毒性更强脂肪烃引入羟基成为醇类，麻醉作用增强，并可损伤肝脏胺具有碱性，易与核酸和蛋白质的酸性基团反应，易与酶发生作用胺类化合物活性强弱依次为伯胺（RNH,2,）仲胺（RNHR）叔胺（RNRR）1.1.4 酸基和酯基,酸基,一般指羧基（-COOH）和磺酸基（-SO,3,H），引入分子中时，水溶性和电离度增大，脂溶性降低，难以吸收和转运，毒性降低如苯甲酸的毒性较苯低，人工合成染料中引入磺酸基也可,降低其毒性,。
酸基经酯化,后，电离度降低，脂溶性增高，使吸收率增加，,毒性增大,1.1.5 构型,机体内的酶对化学物质的构型有高度特异性当化合物为不对称分子时，酶只能作用于一种构型同分异构体：,毒性一般对位邻位间位如二甲苯、硝基酚、氯酚等但也有例外，如邻硝基苯醛的毒性大于对硝基苯醛旋光异构体：,受体或酶多只与一种旋光异构体结合产生生物效应且多以左旋体（L-型）与受体或酶结合产生效应，如L-吗啡少数以右旋体（D-型）与受体或酶结合产生效应，如D-尼古丁较L-尼古丁的毒性大1.1.6 有机磷,有机磷杀虫剂一般为五价磷化合物，其结构通式为：,R（O）Y（O、S）,P,R（O）X,R、R为烷基，其碳原子数越多毒性越强，如异丙基乙基甲基Y为氧时较为硫时的毒性大X为苯基时，其毒性与苯环上的取代基性质有关，毒性大小顺序为：-NO,2,-CN-Cl-H-CH,3,-C,4,H,9,-CH,3,O-NH,2,若同为-NO,2,，则与取代位置有关，一般对位邻位间位1.2 理化性质,化合物的物理性质可影响其毒性，其主要物理性质包括：,1.2.1 油/水分配系数,1.2.2 电离度,1.2.3 挥发度和蒸汽压,1.2.4 分散度,1.2.1 油/水分配系数,油/水分配系数是物质在油相和水相溶解达到平衡时的平衡常数。
前述其直接影响化合物的吸收、分布、转运、代谢与排泄过程，故与毒性大小密切相关一般脂溶性高的易于吸收而不易排泄，在体内停留时间长而毒性大如有机汞化合物的脂溶性大小与其神经毒性大小顺序为：甲基汞苯基汞醋酸汞 氯化高汞化合物一般在体液中的溶解度越大毒性越大如砒霜（As,2,O,3,）的溶解度与毒性较雄黄（As,2,S,2,）大1.2.2 电离度,电离度及化合物的pKa，前述对于弱酸或弱碱性有机化合物，在正常体内环境pH条件下，其电离度越低，非离子型比例越高，越易吸收而难以经肾脏排泄，毒性作用越强；反之越难以吸收而易于排泄，毒性越小1.2.3 挥发度和蒸汽压,液体毒物在常温下容易挥发则易于形成较大蒸汽压，易通过呼吸道和皮肤进入机体如汽油、四氯化碳、二硫化碳易于挥发而通过空气对机体引起损害有些毒物的绝对LD,50,相同，但因其挥发度不同，实际毒性相差较大如苯乙烯的LD,50,与苯相同，但其挥发性较苯小，因此实际危害（相对毒性）比苯小得多1.2.4 分散度,粉尘、烟、雾等固体物质，其毒性与分散度有关颗粒越小、分散度越大，越易进入呼吸道深部，生物活性越强粒径大于10微米的空气颗粒在呼吸道上部被阻，而小于5微米的颗粒才能进入呼吸道深部。
经口摄入的固态化合物，其分散度也影响其被消化吸收的速度和吸收率，从而影响其毒性分散度越大越易消化吸收1.3 不纯物含量与化学物的稳定性,工业化学品种往往混有溶剂、剩余的原料、原料中的杂质、合成副产物等；成品中往往含有赋形剂和添加剂等这些杂质也可能影响化合物的毒性，包括影响其强弱和毒性性质有些化学原料或成品中的杂质的毒性比有效成分的毒性还要大如除草剂2，4，5-T的致畸性主要是其所含杂质四氯二噁英（TCDD）所致化学物的稳定性也影响其毒性如有机磷酸酯杀虫剂库马福司分解产物对牛的毒性增强1.4 毒物进入机体的途径,接触化学毒物的途径不同，则吸收、分布不同，其生物转化、毒性的性质和程度也不同一般毒物接触途径与吸收快慢的顺序为：静脉注射呼吸道吸入 腹腔注射肌肉注射 口服皮肤接触值得注意的是口服时具有首过消除效应，它不仅可影响毒性反应的快慢和程度，也可能影响其性质1.5 毒物的剂型,毒物进入机体，首先需与其吸收面接触其接触的速度和量与毒物的分散度及在吸收面的体液中的溶解度密切相关不同剂型的毒物，因其分散度和固体毒物的崩解、溶出及溶解度不同，而影响其毒物吸收的量和速度，进一步影响其毒性一般气体型毒物吸收快，其次是真溶液型，,固体型,吸收较慢。
1.6 溶剂,有的溶剂和助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活性如DDT的油溶液的毒性比水溶液要大得多，敌敌畏和二溴磷的丙二醇溶液比吐温-80溶液的毒性要大，因丙二醇的烷氧基可与该两种毒物的甲氧基发生置换而生成毒性更强的产物因此，在产品生产时一般应尽可能选用无毒、与活性成分不发生反应的溶剂或助溶剂1.7 毒物的浓度与容积,一般在等同剂量下，溶液浓度较高的急性毒性作用强，溶液浓度较低的慢性毒性强原因可能是，浓度高时吸收速度快，短时间内毒物吸收的量大，血内浓度升高较快，峰浓度高而浓度低时吸收充分，即吸收率较高，故慢性蓄积的可能性越大2 环境因素,环境因素可影响机体的机能状态而影响机体对毒物的反应，也可影响毒物的理化性质，因而可影响毒物的毒性主要环境因素有：,2.1 温度,2.2 湿度,2.3 气压和光线,2.4 其他化合物的同时存在,2.1 温度,气温升高可使机体的毛细血管扩张，血液循环加快、呼吸加速，经皮和呼吸道吸收的化合物的吸收速度加快毒物的毒性增强气温升高也可使出汗增加，氯化钠经汗液排出增加，胃液分泌减少，胃酸降低，影响化合物经胃肠的吸收，急性毒性减弱但同时尿液减少而使化合物的排泄减慢，慢性或亚急性毒性增强。
温度过高，机体对毒物的耐受力降低，对毒物的清除能力也降低，因而毒性增强2.2 湿度,湿度增大，可使毒物经皮吸收速度加快湿度增大，汗液蒸发困难，皮肤表面的水合作用加强，水溶性强的化合物可溶于皮肤表面的水膜而被吸收；同时也延长了化合物与皮肤的接触时间，是吸收量增加在高湿环境下，某些化合物可改变其形态，如SO,2,可转化为SO,3,和硫酸，使毒性增大2.3 气压和光线,气压的高低可影响毒物的毒性不同的毒物可因气压的变化，可能使毒性增强，也可能使毒性降低如在高原低气压下，氨基丙苯的毒性增强，而士的宁的毒性降低光线的照射，可使化合物发生化学反应，而出现毒性变化如某些氮氧化物和醛类，在光照下可转化为毒性更强的光化学烟雾2.4 其他化合物的同时存在,其他外来化合物可来自食品（包括水）、药品和空气它们可能因与毒物发生理化反应而改变毒物的理化性质，会影响毒物的吸收、分布、生物转化、排泄及生物活性，从而影响毒物的毒性它们也可能通过影响机体的机能状态而影响毒物的毒性毒物与其它化合物同时存在相互影响的结果包括：,相加作用：同性质作用的相加（1+1=2）；,协同作用：同性质的作用比单独存在时增加（1+1 1）；,拮抗作用：同性质的作用减弱；,独立作用：各自独立的毒性作用同时存在。
3 机体因素,3.1 生理方面的因素,3.2 病理方面的因素,3.1 生理方面的因素,3.1.1 年龄,3.1.2 性别,3.1.3 身体比重与精神因素,3.1.4 生理周期变化,3.1.5 遗传差异,3.1.1 年龄,老年人：对毒物的耐受力差，毒物一般对其表现较强的毒性；对毒物的生物转化和排泄能力均差而影响毒性；体内脂肪含量较高，亲脂性毒物易蓄积婴幼儿及儿童：对影响水盐代谢、神经、血液及造血系统功能的毒物较敏感；生物转化酶发育不完善而影响毒物的毒性；血脑屏障功能发育不完善，对中枢神经毒物的毒性增强3.1.2 性别,性别对毒物的影响主要见于性成熟机体，主要原因是性激素的不同和生殖器官的差异一般雌性机体比雄性对毒物更敏感，如苯、二硝基酚、对硫磷等但也有些毒物对雄性毒性大，如铅、乙醇、马拉硫磷雌性激素可抑制毒物的生物转化雄性激素可促进毒物的生物转化女性月经期、孕期对影响水盐代谢的毒物敏感3.1.3 身体比重与精神因素,身体比重小者，表明其,脂肪组织所占的比例较高，亲脂性毒物易于蓄积而产生蓄积毒性作用于神经系统的毒物受精神因素的影响大3.1.4 生理周期变化,不同季节和同一天的不同时间，机体生理机能状态不同，对毒物的毒性也有影响。
一般下午至午夜机体机能状态较弱，毒物表现较强的毒性，尤其是影响内分泌的毒物，如甾体激素对肾上腺皮质的抑制作用以午夜时最强3.1.5 遗传差异,代谢酶的多态性：无论是相酶还是相酶均存在多态性因而影响毒物的代谢过程而影响毒物的毒性种属差异：不同种属的动物，对毒物的耐受力差异的原因很多，但主要原因是毒物代谢酶的差异如食草动物对氰化物的解毒能力较强，使对其耐受力增强又如黄种人中存在快乙酰化和慢乙酰化的差异，而对酒精的解毒能力存在差异3.2 病理方面的因素,机体在患病时对毒物的耐受力及毒物在机体的过程存在较大差异，因而影响毒物的毒性其影响因素包括：,疾病的性质；,疾病的病理生理发展过程；,遗传病理：功能缺陷与过敏；,药物性病理4 化学物的联合作用,4.1 非交互作用,相加作用,（addition joint action）,独立作用,（independent action）,4.2 交互作用：,两种或两种以上化学物引起比预期的相加作用更强或更弱的联合效应协同作用,（synergistic effect）,加强作用,（potentiation joint action）,拮抗作用,（antagonistic joint action）,相加作用,指化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶（器官、组织、细胞、位点），引起的毒效应强度等于各单独产生的毒性强度之和。
这种交互作用在各化学物即使低于无作用水平时也可能产生毒性作用如大部分刺激性气体对呼吸道的刺激作用独立作用,是各种化学物互相不影响彼此的毒性（包括强度和性质），。