判断肿瘤预后的免疫组化标志物肿瘤标志物是病理学研究的热点之一，当前所涉及的肿瘤标志物种类繁杂，方法多样，结果不一本文力争从实用性出发，对目前众多医院已能常规开展免疫组化检测的有助于判断肿瘤预后的标志物进行综述1肿瘤分期1・1微浸润与假性浸润：癌的微浸润通常指癌侵透基底膜，含基 底膜成分的抗有助于确定基底膜的完整性，两种最常用的抗体是IV 型胶原或层粘蛋白(LN)抗体免疫组化染色显示基底膜缺如或明显 断裂可确定有微浸润在乳腺及前列腺病变中，良性假性浸润性病变 与浸润性癌难以区别的情况较为多见乳腺组织其基底细胞层由肌 上皮细胞组成，通过特异性肌动蛋白(actin)抗体标记可以很容易地 识别肌上皮细胞浸润性小管成分如包绕有肌上皮细胞则提示良性 病变在前列腺组织，通过不同种类细胞角蛋白中间丝的表达情况可 以将基底细胞与腔面的细胞加以区别，现已有几种专一性抗体，如基 底细胞表达高分子量细胞角蛋白,而腔面的细胞表达低分子量细胞角 蛋白这些免疫反应特性可用于良恶性前列腺上皮的区别，如基底细 胞几乎见于所有良性前列腺增生病例，而决不出现在恶性腺上皮的外周1.2隐匿性微转移：免疫组化检测骨髓及淋巴结隐匿性转移癌， 其原理是利用抗体能区别不同组织来源细胞的能力，从而将上皮癌细 胞与骨髓及淋巴结内的正常结构区别开来。
通过这种手段，可以检测出不同肿瘤骨髓或淋巴结隐匿性微转移，包括结肠癌、前列腺癌、卵 巢癌、肺癌、恶性黑色素瘤及神经母细胞瘤的转移等Guterson等 发现,通过较细致的组织形态学观察或免疫组化方法来寻找淋巴结隐 匿性微转移，约有8%—30%常规淋巴结组织病理检查“阴性”的乳腺癌病人可被检出有隐匿性微转移2. 肿瘤相关抗原2.1癌胚抗原（CEA）: CEA表达可见于正常胃肠和胆囊上皮细胞、 胃、结肠息肉和癌旁粘膜、卵巢粘液性囊腺瘤及各类汗腺腺瘤等，阳 性表达多呈膜性分布或灶性胞浆阳性CEA在恶性肿瘤中的表达包括 胃癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、胆管癌、宫颈癌、膀胱癌和乳腺 癌等，阳性分布多为胞浆着色，少数为胞膜阳性，染色强度与肿瘤的 组织类型和分化程度无关CEA的表达类型可分为三型：胞膜或腔面 型、胞浆型和胞浆间质混合型，前者预后好，后二者预后差2.2甲胎蛋白（AFP） AFP主要用于原发性肝细胞癌或性腺外某些 生殖细胞肿瘤（如内胚窦瘤）的诊断和鉴别诊断肝癌病例癌组织中 AFP的阳性表达率约为60%~70%左右生殖细胞肿瘤中的AFP表达可 见于单纯性内胚窦瘤和混合性生殖细胞肿瘤，以及胚胎癌中的卵黄 囊分化的区域。
精原细胞瘤、无性细胞瘤、畸胎瘤、绒毛膜上皮癌等 不表达AFP，但一些非肝性肿瘤，尤其是胃肝样腺癌，AFP可呈阳性 反应2.3前列腺特异性抗原（PSA） PSA是前列腺及其肿瘤的特异性标记PSA阳性分布于正常前列腺细胞和导管上皮细胞浆及其腔内分泌物中，良性前列腺增生有较强的PSA表达，前列腺癌的表达率在87%〜100%,与肿瘤的分化程度无关由于PSA有较好的组织特异性, 因此在男性病例的恶性肿瘤鉴别诊断，尤其是骨髓和淋巴结转移癌的鉴别中，在形态学上很难作出原发病变的诊断时，作PSA免疫组化 染色是非常必要的2・4甲状腺球蛋白（Tg）正常甲状腺滤泡上皮、滤泡胶质、所有 类型的甲状腺腺瘤及甲状腺癌均可有Tg的阳性表达一般说来，高 分化的甲状腺癌Tg阳性率最高，甲状腺间变癌和巨细胞癌阳性率最 低甲状腺髓样癌一般Tg阴性临床上甲状腺癌首发症状常常表现 为淋巴结或远处转移，Tg是一种确认转移性甲状腺癌还是非转移性甲状腺癌的可靠标记3. 肿瘤细胞增生标志物目前被广泛采用的两种增殖相关标志物是Ki-67及PCNA （增埴 细胞核抗原）Ki-67与PCNA免疫反应性与细胞增生的形态学特征 关系密切，特别是与有丝分裂数及肿瘤分级相关。
在乳腺肿瘤中，其 表达还与其他分化及预后指标相关，如与雌孕激素受体表达呈负相 关，而与P53基因异常呈正相关在乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺 癌、肝癌、胃癌和一些淋巴瘤及肉瘤，采用Ki-67与PCNA免疫组化 分析，均显示有增殖证据，提示这些肿瘤病人更容易进展高Ci-67 及PCNA标记指数病人无病生存率及总生存率明显下降4•癌基因、生长因子与受体4. lc-erbB-2 c-erbB-2基因的扩增与c-erbB-2的免疫反应性存 在明显的关联，因此免疫组化可作为分析c-erbB-2基因扩增的标准 方法几种肿瘤系统有c-erbB-2的过表达扩增，报道最多的是乳腺 癌，c-erbB-2过表达见于25-30%的原发性乳腺癌病例，并且仅限于 癌细胞，而不出现于正常乳腺上皮c-erbB-2扩增与雌、孕激素受 体表达呈负相关，与肿瘤级别较高有关淋巴结阳性的乳腺癌c-erb B-2蛋白的过表达是预后不良的重要因素c-erbB-2的过表达病人 通常对常规辅助化疗反应性差，而这些病例往往需通过改变化疗药物 的类型来获得较好的疗效4.2其他癌基因ras基因由K-ras、H-ras和N-ras家族组成， 编码产物的分子量为21ku。
目前有各型的ras抗体，但用于病理研 究和诊断最常用为混合性单抗p21蛋白阳性表达率各家报道不一, 国内文献报道，大肠癌rasp21的阳性率为60〜70%,胃癌为50〜60%, 膀胱癌为51.8%,乳腺癌为68.7%此外，ras p21的表达还 见于肝 细胞癌、肾癌及前列腺肿瘤等原癌基因myc家族(c-myc和N-myc) 变化与细胞增殖有关小细胞肺癌c-myc和N-myc扩增与预后不良 有关，有N-myc扩增的小细胞肺癌往往对化疗反应不敏感因此N-m yc扩增的评价对制定有效的治疗计划有一定帮助4.3生长因子及受体表皮生长因子受体(EGFR)广泛存在于各种 组织中，但主要在上皮细胞上表达，定位于细胞膜或细胞浆在许 多肿瘤，EGFR的表达与肿瘤进展有关大约30%的乳腺癌表达EGFR, EGFR阳性病人的预后明显差于EGFR阴性病人，这在ER阴性和无淋 巴结转移的乳腺癌中表现得更为明显EGFR的表达与ER的表达 呈 负相关，EGFR阳性病人通常对激素疗法不敏感EGFR和Cerb-B2均 阳性的乳腺癌病人预后最差5. 肿瘤抑制基因与基因产物5・lRb特异性识别Rb基因蛋白的抗体已经问世，许多人类肿瘤 可出现Rb基因的变化，包括成视网膜细胞瘤、骨肉瘤、其他肉瘤、 白血病、淋巴瘤和某些类型的癌（包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀 胱癌、胃癌和睾丸癌）。
在许多肿瘤，Rb基因变化与肿瘤高分级和 分期有关此外，越来越多的证据表明，Rb基因变化对确定原发性 肿瘤高危险转移有很大帮助5. 2P53 p53基因改变是人类癌症中最常见的遗传学异常已报 道涉及许多人类肿瘤，包括结肠癌、膀胱癌、肺癌、乳腺癌和其他 类型癌、星形细胞瘤、白血病、肉瘤和间皮瘤等与Rb改变类似，P 53改变与肿瘤级别高以及高增生指数有关在乳腺肿瘤病人，P53 改变与激素受体表达的缺失相关越来越多的证据认为，至少在某 些类型肿瘤，有p53改变病人无病生存率较短，总生存率较低在许 多肿瘤，P53改变似乎是肿瘤发生的早期标志，可在原位癌（乳腺 及膀胱）、不典型增生（前列腺及结肠癌）中检出因此，进展危险 极高的肿瘤甚至可在出现浸润前即得以确认5. 3nm23 nm23又称为抗转移癌基因，目前已克隆出两株人nm23 cDNA，并筛选出高表达的nm23蛋白产 物，制备成单克隆抗体，可用 于石蜡切片的检测对一些肿瘤nm23的研究发现，具有转移倾向的肝细胞癌nm23表达量明显低于无转移倾向的病人，nm23的高表达亦 与存活期长相关在乳腺癌进展过程中，nm23的表 达水平降低nm 23表达降低的乳腺癌分化较低，ER表达水平低，并常常出现淋巴结 转移，预后不良。
6. 预测治疗反应6.1ER和PR免疫组化法检测ER、PR变化与乳腺癌病人预后密切 相关，亦与其他公认的预后因素，如肿瘤分级、倍体性及分期有关 高分化肿瘤或临床分期较低的肿瘤ER、PR更可能阳性，受体阳性肿 瘤细胞的明显减少与细胞增殖分级增高、c-erbB-2癌基因扩增增加 及EGFR表达增加有关免疫组化抗受体检测可预测乳腺癌对激素治 疗的反应性无ER或PR表达的肿瘤对激素治疗通常反应性差，而E R及PR阳性肿瘤则对激素治疗反应性高6.2雄激素受体由于前列腺癌能表达雄激素受体，抗雄激素治疗可控制前列腺癌的生长，常常效果明显抗雄激素受体的测定可预测前列腺癌内分泌治疗的反应性和预后但仅少数研究报道了免疫组化雄激素受体测定与治疗反应和预后的关系6.3多药耐药（MDR）①P糖蛋白（P-gp） : Pgp是一种跨膜蛋白， 对其他化疗剂尤其是蒽环类和长春花碱类化疗剂，具有固有和获得 性耐药P-gp表达可见于高度固有耐药的肿瘤，如肾癌、结肠癌和 肾上腺皮质癌在这些肿瘤，P-gp的高水平表达亦见于产生这些肿 瘤的正常组织对化疗敏感的肿瘤通常P-gp表达 率低，那些对系统 化疗最敏感的实体瘤（精原细胞瘤和胚胎性癌）很少出现P-gp表达， 曾接受过化疗患者发生的肿瘤常有P-gp表达增强。
检测P-gp表达 有助于确定可能对常规化疗耐药的肿瘤，从而提供适合于这些病人 合理的替代治疗方法②其他耐药预测物：如上所述，某些癌基因产 物表达可确定哪些肿瘤对特定化疗耐药,乳腺癌c-erbB-2过表达对 含有环磷酰胺、氨甲碟吟和氟尿嘧啶的化疗方案耐药同样N-myc 表达增强的小细胞肺癌和神经母细胞瘤对化疗缺乏反应并快速进 展。