学 海 无 涯 聚酮类化合物与聚酮合酶 生物基地 81 1038126 徐冉芳 属于聚酮类化合物的药物 抗细菌：红霉素、利福霉素、四环素 抗真菌：两性霉素、灰黄霉素 兽药：泰乐菌素 抗寄生虫药剂：除虫菌素、南吕霉素、奈马克丁 免疫抑制剂：雷帕霉素、FK506 抗癌药：多柔比星、mithramycin 降血脂药物：洛伐他丁、普伐他丁 聚酮合酶的结构功能 聚酮合酶（PKS）分为三种类型：Ⅰ型，又称为模件型；Ⅱ型，又称为 迭代型；Ⅲ型，又称为査尔酮型 Ⅰ型 PKS 是以模块形式存在的多功能酶，每一模块含有一套独特的、非 重复使用的催化功能域其非重复使用的催化功能域与聚酮生物合成的反应 顺序呈线性对应主要催化合成大环内酯类、聚烯及聚醚类化合物学 海 无 涯 Ⅱ型 PKS 是一个多功能酶复合体，只包含一套可重复使用的结构域，每 一结构域在重复的反应步骤中都多次地用来催化相同的反应Ⅲ型 PKS 是一种类似苯基苯乙烯酮合成酶的 PKS这种类型的 PKS 和 其它两种 PKS 迥然不同，它在不需要 ACP 的情况下直接催化泛酰辅酶 A 间 的缩合，主要负责单环或双环芳香类聚酮化合物的生物合成 3． 聚酮合酶合成聚酮化合物的分子机制 聚酮化合物是通过聚酮合酶催化形成的，其催化过程类似于脂肪酸合酶 （FAS）催化的脂肪酸生物合成，即通过酰基-CoA 活化的底物之间的重复脱 羧缩合而合成，但两者在合成单位的选择（包括起始单位和延伸单位）、链 装配过程中每个酮基还原程度的控制、以及芳香聚酮或复合聚酮链长的决定 等方面也存在着明显的差异，主要体现在：（1）FAS 一般以乙酸作为起始单 位，而 PKS 往往使用不同的起始单位，最为常用的有乙酸、丙酸，此外还有 丁酸，杀假丝菌素使用的对氨基苯甲酸等；（2）FAS 一般只用乙酸为链延伸 单位，而 PKS 除了利用乙酸作为链伸长单位外，还可利用丙酸或丁酸，在终 产物中相应生成甲基或乙基侧链；（3）PKS 可以通过酮基选择性地还原和脱 水，从而在终产物的相应位置形成酮基、羟基、双键或亚甲基等功能团，同 时也决定了手性中心的立体化学构型。
I 型 PKS 是由几个多功能的多肽组成，每一个多肽上都分别携带有参与 聚酮生物合成所必需的各种酶的结构域，每个结构域只参与整个聚酮碳链构 建中的一步生化反应，而参与一轮聚酮生物合成反应的所有结构域称为一个,学 海 无 涯 合成酶单位（SU）编码这个合成酶单位的 DNA 称为一个模块（module）I 型模块结构的 PKS 就犹如在轨道上行驶的一列火车，在起点由特定的“搬运 工”—— 酰基转移酶（AT）把不同的起始单位装，通过“装配工”—— 酮 脂酰-ACP 合成酶（KS）经过缩合反应将不同的“原料”—— 羧酸起始或延 伸单位进行组装，随着火车的运行，不断地从一个“停靠装配站”—— 酰 基载体蛋白（ACP）到下一个，聚酮链也不断地得到延伸，中途根据模块组 成的不同和指令要求，在其它不同的“特殊工种装配工”——脱水酶（DH）、 烯醇还原酶（ER）的作用下相应地进行还原或脱水或进一步还原，直至到达 终点，在“装卸工”硫酯酶（TE）的帮助下，完成最后的工序并将聚酮前体 产物从 PKS 上卸载下来 Ⅱ型 PKS 一般的起始单位均为 CoA和 I 型 PKS 相比较，Ⅱ型 PKS 在 起始单位和延长单位的选择方面变化不大，它的结构多样性主要来自于聚酮 合成后的修饰步骤。
Ⅲ型 PKS 中 RppA，是一种同二聚体酶并可重复进行缩合反应，催化芳 香族聚酮化合物淡黄霉素生物合成以丙酰-CoA 作为起始物，进行 4 个延 伸反应将五肽释放和环化成为 1、3、6、8—四羟基萘（THN），再被氧化成 淡黄霉素，然后聚合成各种有色的化合物 Ⅲ型PKS 和其它两种PKS 迥然不同，它们不依赖于作为酰基载体的ACP 及其上的4’-磷酸泛酰巯基乙胺I 型和Ⅱ型PKS 常常通过ACP 活化酰基-CoA 的底物，而Ⅲ型 PKS 直接作用于酰基-CoA 活化的简单羧酸尽管结构和机 制不相同，所有类型的 PKS 都是通过酰基-CoA 脱羧缩合和 KS 的结构域或 亚基催化 C-C 键的形成 4． PKS 合成的模型 聚酮链的构成单位与催化它形成的 PKS 模块是一一对应的因此，聚酮 链的长度可以通过改变延长单位模块的数目来完成，前提是最后一个模块和 环化酶结构域必须能够识别非天然的中间产物红霉素 PKS 中，除了融合于 模块 1 中的两个起始加载结构域（AT—L 和 ACP—L）和模块 6 中的 TE 结 构域外，有六个链延伸模块分别位于 DEBS1、DEBS2 和 DEBS3 中，红霉素 合成过程中内酯环的大小由 DEBS 中模块数决定。
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