第二十一章 癌基因、抑癌基因 与生长因子 •思路： • 癌基因 抑癌基因 生长因子•定义•种类•功能•作用机制•临床 协调调节、维持平衡协调调节、维持平衡 正调节正调节 癌基因癌基因 在在DNADNA水平水平促促细胞细胞增殖增殖 生长因子生长因子 在在蛋白质蛋白质水平水平促促细胞细胞增殖增殖 负调节负调节 抑癌基因抑癌基因 在在DNADNA水平水平抑制抑制增殖增殖 肿瘤为肿瘤为失调失调导致 第一节 癌基因（oncogene）•一、定义：是一类编码关键性调控蛋白的正常细胞基 • 因，其主要功能是调节细胞的增殖与分化• 常见 ：src、ras、myc等•二、分 类：• 病毒癌基因（v-onc）• 细胞癌基因（c-onc）（一）、病毒癌基因（virus oncogene,v-onc）• 定义：是一类存在于肿瘤病毒中、能使靶细胞• 发生恶性转化的基因。
• 形成机制：• 实验：图 •（二）、细胞癌基因（二）、细胞癌基因( (cellular-cellular-oncogeneoncogene, , c-oncc-onc) )：： • 定义：存在于定义：存在于正常细胞正常细胞基因组中的基因组中的癌基因癌基因• 又称又称原癌基因原癌基因（（proto-oncogene, proto-oncogene, pro-pro-onconc））• 特点：特点：• a. a.广泛存在生物界广泛存在生物界• b.b.高度保守性高度保守性• c.c.其其作用通过表达产物（蛋白）体现作用通过表达产物（蛋白）体现• （正常细胞中（正常细胞中无害无害、维持生理功能）、维持生理功能）• d.d.激活因素激活因素可引起可引起数量结构数量结构变化（变化（致癌致癌））• 种类：种类：• srcsrc家族家族 rasras家族家族 mycmyc家族家族 • sissis家族家族 mybmyb家族家族• 实验：实验：• 三、活化机制三、活化机制 • 1．获得启动子与增强子 活化机制活化机制 2．基因 易位• 3. 原癌基因扩增• 4. 点突变•活化结果：新的表达产物• 过量的正常表达产物• 异常、截短的表达产物 四、癌基因的功能四、癌基因的功能 • 功能：调节细胞生长、增殖、分化功能：调节细胞生长、增殖、分化• 和基因表达和基因表达 。
• 作用形式：作用形式：表达产物表达产物• 表达产物功能：表达产物功能：• 第一信使第一信使: :细胞外的生长因子类蛋白细胞外的生长因子类蛋白• 受体：跨膜的生长因子受体受体：跨膜的生长因子受体• 细胞内信号传导体细胞内信号传导体: : 蛋白激酶蛋白激酶• 第二信使第二信使• 第三信使第三信使 第二节第二节 抑癌基因（抑癌基因（antioncogeneantioncogene）） •一、一、定义定义: :是一类是一类抑制抑制细胞细胞增殖增殖并能潜在并能潜在抑制癌变抑制癌变的的基基• 因因；这类基因的缺失或失活导致细胞癌变这类基因的缺失或失活导致细胞癌变• 常见：常见：RbRb、、p53p53等 实验发现实验发现 二、作用机制（二、作用机制（RbRb和和P53P53较清楚）较清楚） RbRb基因基因 P53 P53基因基因•定位定位 13 13q14 q14 17p1317p13•表达产物表达产物 P105P105蛋白蛋白 P53P53蛋白蛋白•机制机制 非磷酸化非磷酸化RbRb蛋白蛋白 野生型野生型P53P53蛋白蛋白（基（基 • 与与E-2FE-2F形成复合形成复合 因卫士）时刻监控基因卫士）时刻监控基• 物、物、抑制抑制E-2FE-2F活活 因的完整性，及时因的完整性，及时修修• 性性、、抑抑制制增殖增殖。
复复或或诱导诱导细胞细胞自杀自杀•临床临床 RbRb基因突变或丧失；基因突变或丧失； P53P53基因突变产生突基因突变产生突• 癌变癌变 变型变型P53P53蛋白；蛋白；癌变癌变 • • • • 第三节第三节 生长因子（生长因子（growth factor）） •一、一、定义定义：是一类：是一类调节调节细胞细胞生长生长的多的多肽肽类物质，类物质，• 是导致细胞生长的是导致细胞生长的信息分子信息分子• 作用形式：作用形式： 内分泌内分泌• 旁分泌旁分泌 （（主主））• 自分泌自分泌• 种类：组织特异性种类：组织特异性 •二、作用机制：二、作用机制： •三、功能三、功能: :• 1 1．促细胞生长、分化．促细胞生长、分化• 2 2．双重调节作用．双重调节作用• 3 3．多功能性．多功能性• •四、癌基因与生长因子的关系四、癌基因与生长因子的关系• 某些癌基因编码某些癌基因编码生长因子及相关产物生长因子及相关产物 •五、临床五、临床 •（（一）、肿瘤（细胞调亡异常）一）、肿瘤（细胞调亡异常）• 细胞调亡（细胞调亡（apoptosisapoptosis））: :某些生理或病理条件某些生理或病理条件 • 下，细胞接受某种下，细胞接受某种信号信号所所触发触发，并，并按按 • 一定一定程序缓慢死亡程序缓慢死亡的过程。
的过程•（二）、心血管病（二）、心血管病 • 原发性原发性HP HP mycmyc fosfos p53 p53• AS PDGF AS PDGF• 心肌肥厚心肌肥厚 rasras mybmyb mycmyc fosfos gag LTR pol env src LTR 长末端长末端重复序列重复序列正常的病毒基因正常的病毒基因癌基因癌基因 调节和调节和 启动转录启动转录产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶产生病毒产生病毒外膜蛋白外膜蛋白产生酪氨酸产生酪氨酸激激 酶酶 鸡肉瘤病毒鸡肉瘤病毒（（RSV））基因组结构图基因组结构图 细胞癌基因细胞癌基因 3、编码细胞内信号传导分子的细胞癌基因（如：、编码细胞内信号传导分子的细胞癌基因（如：ras癌基因）癌基因）GDPGDPGTPGTPPi无活性的无活性的Ras蛋白蛋白有活性的有活性的Ras蛋白蛋白输入的信号刺激输入的信号刺激GDP-GTP交换交换内源性内源性GTP酶活性酶活性输出信号输出信号突变的突变的Ras癌基因癌基因蛋白质被锁定在蛋白质被锁定在激活状态激活状态 4、编码核内转录因子的细胞癌基因（如：、编码核内转录因子的细胞癌基因（如：c-myc基因）基因） 基因转录是是癌基因最重要的靶子。
基因转录是是癌基因最重要的靶子myc雌激素受体基因雌激素受体基因DNA结合域结合域雌激素结雌激素结合域合域嵌合基因嵌合基因重组反转录病毒载体重组反转录病毒载体感染大鼠成纤维细胞感染大鼠成纤维细胞感染细胞外观正常感染细胞外观正常加入激素加入激素细胞发生转化细胞发生转化Myc蛋白的激活对细胞的转化作用蛋白的激活对细胞的转化作用 3、细胞癌基因扩增、细胞癌基因扩增 染色体的一部分过度复制，成为多拷贝基因染色体的一部分过度复制，成为多拷贝基因 4、、点突变点突变 H-ras 正常细胞正常细胞 GGC 12Gly 肿瘤细胞肿瘤细胞 GTC 12Val 突变突变 p53 +活化的活化的Ha-ras野生型野生型p53 +活化的活化的Ha-ras突变突变+野生型野生型p53+活化的活化的Ha-ras正常正常异常异常正常正常突变型突变型P53致癌致癌 p53p53基因与人类基因与人类50%50%的肿瘤有关。
肝癌，的肿瘤有关肝癌，乳腺癌，膀胱癌，胃癌，结肠癌，前列腺癌，乳腺癌，膀胱癌，胃癌，结肠癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌，淋巴细胞肿瘤，食管癌，成骨卵巢癌，肺癌，淋巴细胞肿瘤，食管癌，成骨肉瘤与肉瘤与p53p53基因的缺失、突变显著相关基因的缺失、突变显著相关 （二）（二）p53p53的结构与功能的结构与功能 1 1、、p53p53的结构的结构P臂臂q臂臂1区区234带带 三、三、RbRb基因基因—“—“控制细胞周期的重要基因控制细胞周期的重要基因”” 细胞分裂周期图细胞分裂周期图 总结：总结：•癌基因 定义 种类 功能•抑癌基因 定义 种类 功能•生长因子 定义 种类 功能 。