药品注册管理药品注册管理Fujian Vocational College of Bioengineering 一、新药的注册分类•目前采用对新药进行分类审批管理的办法•《药品注册管理办法》附件中明确规定：•中药、天然药物注册分类 • 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂• 2.新发现的药材及其制剂• 3.新的中药材代用品• 4.药材新的药用部位及其制剂 •5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂•6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂•7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂•8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂•9.仿制药 •（二）说明• 注册分类1～6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报• 1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上• •2.“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。
•3.“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质• •4.“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂•5.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上• •6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括：•6.1中药复方制剂；•6.2天然药物复方制剂； • 6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂• 中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等• 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述• 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂• 7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。
• 8.“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂• 9.“仿制药”是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物 •化学药品注册分类• 1.未在国内外上市销售的药品：• （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；• （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；• （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；• （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；• （5）新的复方制剂；• （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症• 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂• •3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：• （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；• （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；• （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；• （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症• 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
• 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂• 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂 • 生物制品注册分类 •1.未在国内外上市销售的生物制品• 2.单克隆抗体• 3.基因治疗、体细胞治疗及其制品• 4.变态反应原制品• 5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品• •6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品•7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品•8.含未经批准菌种制备的微生态制品•9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等） •10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）•11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）•12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品•13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品•14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。
•15.已有国家药品标准的生物制品 二、新药申报资料项目•新药申报侧重综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床实验资料等四个方面，并按照申报的阶段、注册分类的类别等分别做了不同的要求具体目录可参见《药品注册管理办法》附件 三、药物的临床前研究•（一）临床前研究的内容•1.文献研究•2.药学研究•3.药理毒理研究•4.试验结果评价 •(二）临床前研究的要求•为提高药物非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，保障人民用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》，2003年6月4日国家食品药品监督管局制定了《药品非临床研究质量管理规范》（GLP) •从事药物研究开发的机构必须具有与试验研究项目相适应的条件，如人员、场地、设备、仪器和管理制度等，以保证所有试验数据和资料的真实性•单独申请药物制剂所使用的进口原料必须有批准文号、《进口药品注册证》或《医药产品注册证》 •使用境外药物研究机构提供的药物试验研究资料的，必须附有境外提供资料的药物研究机构出具的证明文件，并经SFDA认可 四、药物的临床实验•药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP)。
•1.临床试验及最低例数•临床试验分为： ⅠⅠ期期 ⅡⅡ期期 ⅢⅢ期期 ⅣⅣ期期 • I期临床试验：•初步的临床药理学及人体安全性评价试验观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据• I期试验组人数要求不低于20～30例 • II期临床试验：•治疗作用初步评价阶段其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验 II期病例数要求不低于100例 •III期临床试验：•治疗作用确证阶段其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验 •III期病例数要求不低于300例 •IV期临床试验：•新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等•IV期病例数不低于2000例 •生物等效性试验•生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
•生物利用度试验的病例一般为18～24例 •2.临床试验的管理要求•（1）所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议 •（2）临床研究用药制备和使用管理•临床试验药物应当在符合GMP条件的车间，严格按照GMP要求制备、提供•申请人对临床研究用药的质量负有全部责任•临床研究药物使用由临床研究者负责，必须保证按研究方案使用于受试者；不得把药物交给任何非临床研究者•临床研究药物不得销售 •（3）向食品药品监督管理部门报送的技术资料•临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本•临床研究方案及相关资料，应按规定在临床研究实施前报送SFDA和省级FDA •申请人完成临床试验后，应当向SFDA提交临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库 •（4）药物临床试验：•应当在批准后3年内实施•（5)临床试验安全：•申请人发现药物临床试验机构违反有关规定或者未按照临床试验方案执行的，应当督促其改正；情节严重额，可以要求暂停或者终止试验，并将情况报告SFDA和省级FDA。
•临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在24小时内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理局和国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时向伦理委员会报告 补发不符合规定符合规定符合规定不符合规定省局形式受审受理通知书不予受理通知书 5日内，省局：研制情况、原始资料现场核查；（30日）生物制品抽3批样品药检所检验、标准复核（60日）申请人提出申请 申请人国家药审中心审评（90日/80日※）申请人补充资料（4个月）国家局审批（20日）审批意见通知件药物临床试验批件（175日/155日）不符合规定符合规定批准进行临床试验 申请人 省级食品药品监管局形式审查，受理（5日），5日内组织并在30日内完成现场考核、研究原始记录核查，抽取样品（3批）药审中心技术审评（150/120*日）药检所检验样品（30）要求申请人在4个月内一次性补充资料药审中心对补充资料审评（40/25*日）国家食品药品监管局审批（20日）不批准或退审，发给《审批意见通知件》发给《药品注册批件》和新药证书或药品批准文号*注：斜线前为一般审批时限，斜线后为快速审批时限★：斜线前为样品检验时间，中为样品检验和标准复核时间，后为特殊药品和疫苗类制品的样品检验和标准复核时间，均为工作日。
向中检所报送制备标准品的原料及有关资料不予受理料报送临床试验资料及其他变更和补充的资料 （二）新药申请的申报与审批有关规定•1.新药申请特殊审批情形国家食品药品监督管理局对下列申请可以实行特殊审批： • （一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂； （二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品； •（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；•（四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药 符合前款规定的药品，申请人在药品注册过程中可以提出特殊审批的申请，由国家食品药品监督管理局药品审评中心组织专家会议讨论确定是否实行特殊审批 •2.联合研制的新药申报•由其中的一个单位申请注册，其他单位不得重复申请•只能一个生产单位 •3.不同申请人的同品种新药注册申请•新药进入监测期之日起：•已经批准的临床试验，可以继续；•不再受理申请；•已受理，但未批准的，予以退回•新药监测期满后，可以申请仿制药或者进口药申请 4.新药证书格式•格式：•国药准字H(Z、S）+4位年号+4位顺序号•H代表化学药品，•Z代表中药•S代表生物制品 六、新药监测期•国家食品药品监督管理局根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药品种设立监测期。
监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年 •监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口 •药品生产企业应当考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告药品生产企业未履行监测期责任的，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当责令其改正 •药品生产、经营、使用及检验、监督单位发现新药存在严重质量问题、严重或者非预期的不良反应时，应当及时向省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告省、自治区、直辖市药品监督管理部门收到报告后应当立即组织调查，并报告国家食品药品监督管理局 •药品生产企业对设立监测期的新药从获准生产之日起2年内未组织生产的，国家食品药品监督管理局可以批准其他药品生产企业提出的生产该新药的申请，并重新对该新药进行监测 一、进口药品的注册管理•（一）申请进口的药品要求•申请进口的药品，应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得上市许可，但经国家食品药品监督管理局确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口 •申请进口的药品，其生产应当符合所在国家或者地区药品生产质量管理规范及中国《药品生产质量管理规范》的要求。
•申请进口药品制剂，必须提供直接接触药品的包装材料和容器合法来源的证明文件、用于生产该制剂的原料药和辅料合法来源的证明文件原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料 （二）进口药品的申报与审批程序申请人申请SFDA中检所样品检验报告标准复核报告同意申请人进行临床研究申请进口SFDA同意发给发布进口药品标准《进口药品注册证》 （三）进口药品注册证的格式•《进口药品注册证》证号的格式：•H(Z、S)+4位年号+4位顺序号•《医药产品注册证》证号的格式：•H(Z、S)C+4位年号+4位顺序号 (四）进口药品分包装的申请与审批•1.进口药品分包装定义•进口药品分包装，是指药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等 •2.申请进口药品分包装，应当符合要求•（1）该药品已经取得《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》 ；申请进口药品分包装，应当在该药品《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期届满1年前提出•（2）该药品应当是中国境内尚未生产的品种，或者虽有生产但是不能满足临床需要的品种； •（3）同一制药厂商的同一品种应当由一个药品生产企业分包装，分包装的期限不得超过《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期；•（4）除片剂、胶囊外，分包装的其他剂型应当已在境外完成内包装； •（4）接受分包装的药品生产企业，应当持有《药品生产许可证》。
进口裸片、胶囊申请在国内分包装的，接受分包装的药品生产企业还应当持有与分包装的剂型相一致的《药品生产质量管理规范》认证证书； •3.进口药品分装包装的申请与审批程序•（1）境外制药厂商应当与境内药品生产企业签订进口药品分包装合同，并填写《药品补充申请表》 ； •（2）省级药监局在规定时限内完成审核，并报送SFDA；•（3）由SFDA对资料进行审查，符合规定的发给药品批准文号； •4.对分包装药品的有关规定•（1）进口分包装的药品应当执行进口药品注册标准•（2）进口分包装药品的说明书和标签必须与进口药品的说明书和标签一致，并且应当标注分包装药品的批准文号和分包装药品生产企业的名称 •（3）分包装的前3批应当送SFDA指定的药检所检验•（4）分包装药品不在境内销售使用的，由受托药品生产企业所在地省级药品监督管理局审批，批准后向SFDA备案，不发给批准文号 二、仿制药的注册管理•（一）申请人条件•仿制药申请人应当是持有《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业，其申请的药品应当与《药品生产许可证》和《药品生产质量管理规范》认证证书中载明的生产范围一致 （二）仿制药品的临床试验•一般不需要进行临床试验；•化学药品，仅可进行生物等效性试验；•中成药和生物制品，应当进行临床试验；•已上市药品增加适应证或者生产工艺等有重大变化，需要进行临床试验。
（三）申报与审批程序•申请生产仿制药品的程序，与新药申报程序相似 （四）药品批准文号的格式•国药准字H(Z、S、J）+4位年号+4位顺序号•J代表进口药品分包装 三、药品注册中的非处方药申报•申请仿制的药品属于按非处方药管理的，申请人应当在《药品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项 •属于以下情况的，申请人可以在属于以下情况的，申请人可以在《《药药品注册申请表品注册申请表》》的的“附加申请事项附加申请事项”中标注非处方药项，符合非处方药有中标注非处方药项，符合非处方药有关规定的，按照非处方药审批和管理；关规定的，按照非处方药审批和管理；不符合非处方药有关规定的，按照处不符合非处方药有关规定的，按照处方药审批和管理方药审批和管理• （一）经国家食品药品监督管理 （一）经国家食品药品监督管理局确定的非处方药改变剂型，但不改局确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症或者功能主治、给药剂量以变适应症或者功能主治、给药剂量以及给药途径的药品；及给药途径的药品；• •（二）使用国家食品药品监督管理局确（二）使用国家食品药品监督管理局确定的非处方药活性成份组成的新的复方定的非处方药活性成份组成的新的复方制剂。
制剂• 非处方药的注册申请，其药品说明 非处方药的注册申请，其药品说明书和包装标签应当符合非处方药的有关书和包装标签应当符合非处方药的有关规定• 进口的药品属于非处方药的，适用 进口的药品属于非处方药的，适用进口药品的申报和审批程序，其技术要进口药品的申报和审批程序，其技术要求与境内生产的非处方药相同求与境内生产的非处方药相同 四、补充申请的申报与审批•（一）申报•进口药品的补充申请，国家食品药品监督管理局申报•其他药品的补充申请，向企业所在地省级药品监督管理局申报 •（二）审批• 修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等的补充申请，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出审核意见后，报送国家食品药品监督管理局审批，同时通知申请人 • 改变国内药品生产企业名称、改变国内生产药品的有效期、国内药品生产企业内部改变药品生产场地等的补充申请，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理并审批，符合规定的，发给《药品补充申请批件》，并报送国家食品药品监督管理局备案；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由• 按规定变更药品包装标签、根据国家食品药品监督管理局的要求修改说明书等的补充申请，报省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案。
五、药品再注册• 国家食品药品监督管理局核发的药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期为5年有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册 •药品再注册申请由药品批准文号的持有者向省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出，按照规定填写《药品再注册申请表》，并提供有关申报资料 •有下列情形之一的药品不予再注册： （一）有效期届满前未提出再注册申请的； （二）未达到国家食品药品监督管理局批准上市时提出的有关要求的； （三）未按照要求完成IV期临床试验的； •（四）未按照规定进行药品不良反应监测的； （五）经国家食品药品监督管理局再评价属于疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的； （六）按照《药品管理法》的规定应当撤销药品批准证明文件的； •（七）不具备《药品管理法》规定的生产条件的；（八）未按规定履行监测期责任的；（九）其他不符合有关规定的情形•对不予再注册的品种，除因法定事由被撤销药品批准证明文件的外，在有效期届满时，注销其药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》 六、药品注册检验与药品注册标准•（一）药品注册检验•申请药品注册必须进行药品注册检验。
•样品检验•样品检验，是指药品检验所按照申请人申报或者国家食品药品监督管理局核定的药品标准对样品进行的检验•药品标准复核•药品标准复核，是指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作 •从事药品注册检验的药品检验所，应当按照药品检验所实验室质量管理规范和国家计量认证的要求，配备与药品注册检验任务相适应的人员和设备，符合药品注册检验的质量保证体系和技术要求 •药品注册检验由中国药品生物制品检定所或者省、自治区、直辖市药品检验所承担进口药品的注册检验由中国药品生物制品检定所组织实施 药品注册标准•药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准 药品试行标准•新药经批准后，其药品标准为试行标准，试行期为2年 •药品技术转让，是指药品技术的所有者按照本规定（《药品技术转让注册管药品技术转让注册管理规定理规定》》））的要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程•药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让 一、新药技术转让的情形•（一）持有《新药证书》的；•（二）持有《新药证书》并取得药品批准文号的。
•对于仅持有《新药证书》、尚未进入新药监测期的制剂或持有《新药证书》的原料药，自《新药证书》核发之日起，应当在按照《药品注册管理办法》附件六相应制剂的注册分类所设立的监测期届满前提出新药技术转让的申请 二、药品生产技术转让的情形•（一）持有《新药证书》或持有《新药证书》并取得药品批准文号，其新药监测期已届满的；•持有《新药证书》或持有《新药证书》并取得药品批准文号的制剂，不设监测期的； •仅持有《新药证书》、尚未进入新药监测期的制剂或持有《新药证书》不设监测期的原料药，自《新药证书》核发之日起，按照《药品注册管理办法》附件六相应制剂的注册分类所设立的监测期已届满的； •（二）未取得《新药证书》的品种，转让方与受让方应当均为符合法定条件的药品生产企业，其中一方持有另一方50%以上股权或股份，或者双方均为同一药品生产企业控股50％以上的子公司的；•（三）已获得《进口药品注册证》的品种，其生产技术可以由原进口药品注册申请人转让给境内药品生产企业 三、药品技术转让的要求•（一）药品生产技术转让的转让方与受让方应当签订转让合同 •对于仅持有《新药证书》，但未取得药品批准文号的新药技术转让，转让方应当为《新药证书》所有署名单位。
•对于持有《新药证书》并取得药品批准文号的新药技术转让，转让方除《新药证书》所有署名单位外，还应当包括持有药品批准文号的药品生产企业 •（二）转让方的要求•转让方应当将所涉及的药品的处方、生产工艺、质量标准等全部资料和技术转让给受让方，指导受让方完成样品试制、规模放大和生产工艺参数验证实施以及批生产等各项工作，并试制出质量合格的连续3个生产批号的样品受让方生产的药品应当与转让方生产的药品质量一致 •（三）受让方的要求•新药技术转让申请，如有提高药品质量，并有利于控制安全性风险的变更，应当按照相关的规定和技术指导原则进行研究，研究资料连同申报资料一并提交 •受让方的药品处方、生产工艺、质量标准等应当与转让方一致，不应发生原料药来源、辅料种类、用量和比例，以及生产工艺和工艺参数等影响药品质量的变化 •受让方的生产规模应当与转让方的生产规模相匹配，受让方生产规模的变化超出转让方原规模十倍或小于原规模十分之一的，应当重新对生产工艺相关参数进行验证，验证资料连同申报资料一并提交 四、药品技术转让的申报与审批•（一）药品技术转让的申报与审批程序申请人提出申请转让方省局意见受让方省局审核现场核查（抽样）检验药品药品审评中心SFDA审批临床试验批件通过或不通过 （二）药品技术转让申报与审批相关规定•具有下列情形之一的，其药品技术转让注册申请不予受理，已经受理的不予批准：•（一）转让方或受让方相关合法登记失效，不能独立承担民事责任的；•（二）转让方和受让方不能提供有效批准证明文件的；•（三）在国家中药品种保护期内的； •（四）申报资料中，转让方名称等相关信息与《新药证书》或者药品批准文号持有者不一致，且不能提供相关批准证明文件的；•（五）转让方未按照药品批准证明文件等载明的有关要求，在规定时间内完成相关工作的； •（六）经国家食品药品监督管理局确认存在安全性问题的药品；•（七）国家食品药品监督管理局认为不予受理或者不予批准的其他情形。