阿片类镇痛药及其拮抗药牡丹江医学院麻醉学教研室1840年，英国为 维护其在我国的 鸦片贸易利益， 发动了鸦片战争 ，以坚船利炮轰 开了闭关锁国的 满清的大门，揭 开了近百年的中 华民族的耻辱的 历史美丽的背后不一定仍然是美丽本章重点内容掌握：吗啡、哌替啶、芬太尼及其衍生物的作用特点、用途及不良反应熟悉：阿片受体阻断药纳洛酮的作用特点及用途、非阿片类中枢性镇痛药的作用及临床应用目录概述阿片受体激动药阿片受体激动-阻断药阿片受体阻断药非阿片类中枢性镇痛药课后思考题概述阿片类镇痛药主要作用于中枢神经系统，选择性地消除或缓解痛觉，在镇痛时，意识清醒，其他感觉不受影响，同时消除因疼痛引起的情绪反应又称为成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药(narc-otic analgesics或narcotics)概述一、阿片受体阿片受体主要分为μ、κ、δ及σ型最近又发现了孤儿阿片受体(orphan opioid receptor)，它与经典阿片受体的各种配体结合能力均很弱概述二、内源性阿片肽脑内有近20种作用与阿片生物碱相似的肽类，统称为内源性阿片样肽（或内阿片肽），主要有脑啡肽（enkepha-lin）、β－内啡肽(β－endorphin)、强啡肽(dynorphin）等。
概述μR的内源性配体内吗啡肽 (endomorphine)σR的内源性配体尚未明确孤儿阿片受体 的内源性配体孤啡肽(orphanin, FQ 或nociceptin, OFQ)概述三、阿片受体功能在中枢及外周神经系统中，内阿片 肽与其他神经肽或神经递质、调质共存 ，可能作为神经递质、神经调质或神经 激素，与阿片受体构成强大的内源性痛 觉调制系统，并对心血管活动、胃肠功 能、免疫反应、内分泌等功能亦具有重 要的调节作用概述μκδ镇痛作用内脏化学刺激疼痛参与morphine 的镇痛作用概述OFQ对痛觉调制具有双重作用，在脑内引起痛觉过敏（hyperalgesia)及异 常疼痛（allodynia )作用；在脊髓内具 有镇痛作用 OFQ在下丘脑、脑干、海 马、杏仁复合体、丘脑含量较高，提示 它可能参与痛觉调制、学习记忆、运动 调控等功能概述疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放而产生局部镇痛作用，由于不易通过血－脑屏障，可避免中枢的不良反应，可能发展成一类新型的外周镇痛药阿片受体激动药阿片受体激动药（opioid agoni-sts）是指主要作用于μ受体的激动药其典型的代表是吗啡，其中临床麻醉应用最广泛的是芬太尼及其衍生物。
麻醉性镇痛药也主要指这类药物吗啡（morphine）吗啡是阿片（opium）中的主要生物碱，在阿片中的含量约为10％由罂粟（Papaver Somniferum）中提取吗啡（morphine）【体内过程】皮下肝入血维持4～6h胎盘15～30min血脑屏障肌内45～90min全身代谢葡萄糖醛酸肾吗啡（morphine）【药理作用】1、中枢神经系统 （1）镇痛； （2）抑制呼吸；（3）镇咳；（4）缩瞳 、恶心、呕吐等2、消化道 有止泻和致便秘的作 用3．心血管系统 扩张阻力血管及 容量血管，可引起体位性低血压吗啡（morphine）与其他麻醉性镇痛药相比，吗啡无“封顶效应”吗啡（morphine）【临床应用】1、镇痛 2、心源性哮喘 3、止泻 4、麻醉前给药及复合麻醉 适于各种疼痛，尤为急 性锐痛，治胆绞痛宜与 阿托品合用除输氧及用强心苷外， 静注可产生良好效果常选用阿片酊或复方樟 脑酊可缓解疼痛和焦虑情绪 大剂量(1mg/kg)曾用 于心脏手术复合麻醉， 现已被芬太尼及其衍生 物取代吗啡（morphine）【不良反应】1、一般不良反应 2、依赖性3、急性中毒 眩晕、恶心、呕吐、 呼吸抑制、便秘、排 尿困难、嗜睡、心动 过缓、体位性低血压连用3～5天可产生 耐受性，一周以上 可成瘾昏迷、呼吸深度抑制、 瞳孔极度缩小或呈针尖 样大，血压下降甚至休 克。
可人工呼吸、吸氧 、纳洛酮吗啡（morphine）【禁忌证】呼吸衰竭、颅内压增高和颅脑损伤病人、支气管哮喘、肺源性心脏病代偿失调、严重肝功能障碍病人，哺乳妇、待产妇、婴儿禁用 哌替啶(pethidine )【体内过程】肌注10min各组织肾肝乳汁2～4h胎盘入血45min葡萄糖 醛酸代谢哌替啶(pethidine )镇痛、镇静、呼吸抑制致便秘作用弱轻微镇咳不改变子宫收缩节律性，不延缓产程无缩瞳作用成瘾性较轻弱局麻作用药理作用】哌替啶(pethidine )【临床应用】代替吗啡用于各种剧痛，对内脏绞痛（胆绞痛及肾绞痛）用于分娩止痛时，须监视新生儿的呼吸可组成人工冬眠合剂也用于心源性哮喘、麻醉前辅助给药及静脉复合麻醉哌替啶(pethidine )【不良反应】急性中毒表现为呼吸抑制、嗜睡、进而昏迷、血压下降；偶有阿托品样中 毒症状：瞳孔散大、心动过速、烦躁、 谵妄甚至惊厥，然后转入抑制对中毒 出现的兴奋等症状，纳洛酮可使其加重 禁忌证同吗啡正常瞳孔直径2～4mm在视近物时、弱光下、使用阿托品、颅内高压、哌替啶中毒等情况下可以变大视远物、强光下、有机磷中毒、使用毛果芸 香碱、脑出血、吗啡中毒等情况下可缩小。
芬太尼及其衍生物【体内过程】芬太尼（fentanyl）的脂溶性高，易透过血-脑屏障，易再分布到体内其他组织，尤其是肌肉和脂肪组织单次注射的作用时间短暂可产生蓄积作用，使其作用持续时间延长 芬太尼及其衍生物注药后20～90min血药浓度可出现第二个较低的峰值胃壁和肺组织也是贮存芬太尼的重要部位故而可形成第二个血药浓度峰值主要在肝转化形成多种无药理活性的代谢物，随尿液和胆汁排出不到8％以原形从尿中排出芬太尼的第二血药浓度高峰呼吸抑制？延迟性呼吸抑制？术后安全？芬太尼及其衍生物舒芬太尼（sulfentanil）更易透过血-脑脊液屏障消除半衰期较芬太尼短，但镇痛作用更强，而且作用持续时间也更长舒芬太尼也在肝内进行生物转化，随尿和胆汁排出以原形从尿中排出者不到l％其代谢物去甲舒芬太尼的药理活性约为舒芬太尼的1/10芬太尼及其衍生物阿芬太尼（alfentanil）的亲脂性较芬太尼低，消除半衰期为芬太尼的1/3 ～1/2阿芬太尼的亲脂性低，但pKa为 6.8，低于生理性pH，故在体内pH 7.4条 件下，85％阿芬太尼呈非解离状态（芬 太尼仅9％)，因而透过血-脑屏障的比例 也大，起效更迅速。
芬太尼及其衍生物瑞芬太尼（remifentanil）有酯键，可被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解，主要代谢物经肾排出清除率不依赖于肝肾功能其静输即时半衰期（context-sensitive half-time）在4min以内瑞芬太尼芬太尼舒芬太尼芬太尼及其衍生物【药理作用】镇痛强度:芬太尼≈吗啡的75～125倍舒芬太尼≈芬太尼的5～10倍阿芬太尼≈芬太尼的1/4瑞芬太尼≈芬太尼芬太尼及其衍生物对心血管系统的影响都较轻，不抑制心肌收缩力，一般不影响血压芬太尼和舒芬可引起心动过缓，可用阿托品对抗小剂量芬太尼或舒芬都可有效地减弱气管插管的高血压反应芬太尼及其衍生物对呼吸都有抑制作用，主要表现为频率减慢也可引起恶心、呕吐，但都没有释放组胺的作用 芬太尼及其衍生物【临床应用】芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼主要用于临床麻醉，作为复合全麻的组成部分并常用于心血管手术麻醉舒芬太尼的镇痛作用最强，用于复合全麻心血管状态更稳定芬太尼及其衍生物阿芬太尼由于起效迅速、作用短暂、很少蓄积，短时间手术可分次静脉注射，长时间手术可持续静脉滴注，应用更加灵活方便瑞芬更适于静脉滴注缺点是手术结束停止滴注后镇痛效应迅速消失。
芬太尼及其衍生物瑞芬太尼成年人给药剂量表用法单次注射持续输注起始速率范围 麻醉诱导１0.5～1- 麻醉维持 笑气0.5～10.40.1～2 异氟烷0.5～10.250.05～2 丙泊酚0.5～10.250.05～2芬太尼及其衍生物【不良反应】可见眩晕、恶心、呕吐、胆道括约 肌痉挛等，快速静脉注射芬太尼或舒芬 太尼可引起胸壁和腹壁肌僵硬而致影响 通气芬太尼或舒芬太尼可在用药后3～ 4h出现延迟性呼吸抑制芬太尼及其衍 生物都可产生依赖性，但较吗啡和哌替 啶轻瑞芬太尼使用中的注意事项1、替代镇痛2、呼吸抑制3、循环抑制4、小儿应用舒芬太尼使用中的注意事项1、剂量个体化2、呼吸抑制3、循环抑制4、小儿应用5、在门诊手术中的应用芬太尼的临床用法用量1、成人全麻初量小手术0.001～0.002mg/kg大手术0.002～0.004mg/kg体外循环 0.02～0.03mg/kg计算全量全麻同时吸入氧化亚氮0.001～ 0.002mg/kg局麻镇痛不全时 0.0015～ 0.002mg/kg芬太尼的临床用法用量2、成人麻醉前用药或术后镇痛0.0007～0.0015mg/kg3、小儿镇痛 2岁以下无规定；2～12岁0.002～0.003mg/kg舒芬太尼的用法用量1、术中用量0.25～2μg/kg，追加0.03～ 0.15 μg/kg靶控速度：0.003～0.25 μg/kg/min 2、气管插管前3～4min给予0.2～5 μg/kg ，手术结 束前45min停药 3、颅脑 手术0.3～0.6 μg/kg，输注 0.003～0.006 μg/kg/min，关闭硬脑膜 后停止给药 ，手术结 束即可拔管术后疼痛及镇痛泵吗啡用于术后镇痛morphine 6～8mg （加/不加naloxone 0.06～0.08mg + 昂丹司琼8mg）+生理盐水至100ml EA芬太尼用于术后镇痛fentanyl 0.6～1.0mg + lidocaine 400～500 mg +/－ midazolame 10mg + 昂丹司琼 8mg阿片受体激动－阻断剂喷他佐辛（pentazocine）【体内过程】又名镇痛新。
此药口服、皮下、肌内注射均易吸收，口服首关消除明显， lh后发生作用体内过程个体差异大 经肝脏代谢，口服药8％～24％以原形随 尿排出喷他佐辛（pentazocine）【药理作用】喷他佐辛镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制为其1/2，成瘾性很小，属非麻醉 性镇痛药对心血管作用与吗啡不同， 可引起血压升高和心率加快，肺动脉压 升高，增加心脏负荷，因此不用于心绞 痛患者喷他佐辛（pentazocine）【临床应用】喷他佐辛适用于慢性中度疼痛和麻 醉前给药 【不良反应】可致恶心、呕吐、眩晕、便秘、尿 潴留等大剂量可引起呼吸抑制、血压 上升及心率加速肌注时可有注射区疼 痛，严重者可有组织坏死丁丙诺啡（buprenorphine）【体内过程】丁丙诺啡为蒂巴因（thebaine）的衍生物口服首关消除明显，有效镇痛时间约5～8h在肝代谢，肾排泄能透过血－脑脊液屏障和胎盘丁丙诺啡（buprenorphine）【药理作用】镇痛作用强于哌替啶、吗啡，等效剂量为吗啡的1/25其特点为起效慢、持续时间长达到一定剂量后，再增量反而使镇痛作用减弱成瘾性轻，不引起便秘丁丙诺啡（buprenorphine）【临床应用】主要用于中度至重度的疼痛如各种术后疼痛、癌性疼痛、烧伤、肢体痛、心绞痛等。
也可用于戒毒因无突出优点，较少用于麻醉丁丙诺啡（buprenorphine）【不良反应】常见有头晕、嗜睡、恶心、呕吐等呼吸抑制出现时间晚，在给药后约3h发生，持续时间长，纳洛酮仅部分能对抗依赖性小，长期应用亦能产生耐受性与成瘾性，戒断症状较轻布托啡诺（butorphanol）布托啡诺作用类似喷他佐辛对平滑肌兴奋作用弱口服首关消除明显肌注后10min起效，30min达高峰，维持3～4h大部分在肝脏和葡萄糖醛酸结合，主要随胆汁排出布托啡诺（butorphanol）布托啡诺用于中度至重度疼痛，也可用作麻醉前给药常见嗜睡、呼吸抑制、拟精神病等镇痛剂量可使心脏兴奋，肺动脉压升高，因而不能用于心肌梗死镇痛。