STABILITY TESTING OF ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS AND FINISHED PHARMACEUTICAL PRODUCTS • WHO——Stability Testing of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) and Finished Pharmaceutical Products (FPPs) • Q1A——Stability Testing of New Drug Substances and Products • •IntroductionIntroduction • •Finished Pharmaceutical Finished Pharmaceutical Products (FPPs)Products (FPPs) 1 • •Active Pharmaceutical Active Pharmaceutical Ingredients (Ingredients (APIsAPIs) ) 2 3 主要内容 1. I NTRODUCTIONINTRODUCTION 1.1 Objectives of these guidelines • 为药物活性成分和制剂成品申报所需的稳 定性试验数据提供例证。
ICH Q1A For a registration application within the three regions of the EC, Japan, and the United States. It does not seek necessarily to cover the testing for registration in or export to other areas of the world. 1.2 Scope of these guidelines WHOICH Q1A new and existing APIsnew molecular entities their related FPP for human use associated drug products ICH Q1A This guideline does not currently seek to cover the information to be submitted for abbreviated or abridged applications, variations, clinical trial applications, etc. 1.3 General principles • 稳定性试验的目的：研究API或FPP的质量 在各种环境因素（如温度、湿度和光照等 ）的影响下随时间变化的情况。
• Also includes the study of product-related factors that influence its quality. – e.g. Interaction of API with excipients, container closure systems and packaging materials. – e.g. In fixed-dose combination FPPs (FDCs) the interaction between two or more APIs also has to be considered. • 稳定性试验的结果：建立API的复测期和 FPP的货架期，并提供建议的贮存条件 • In exceptional cases, e.g. for unstable APIs, a shelf-life is given WHOICH Q1A Suitable testing conditions for WHO Member States based on climatic data. The choice of test conditions is based on an analysis of the effects of climatic conditions in the three regions of the EC, Japan and the United States. Four climatic zones. Appendix 1 This guideline addresses climatic zones I and II. Choice of testing conditions • •IntroductionIntroduction • •Finished Pharmaceutical Finished Pharmaceutical Products (FPPs)Products (FPPs) 1 • •Active Pharmaceutical Active Pharmaceutical Ingredients (Ingredients (APIsAPIs) ) 2 3 主要内容 2. FINISHED PHARMACEUTICAL PRODUCT 2.1 General • 根据以下方面进行FPP的稳定性试验设计： –API的behaviour –API的属性 –API的稳定性试验信息 –前期处方研发阶段的经验 –对FPP的调查 2.2 Selection of batches • 可以用不同批次的API生产FPP • primary batches要和拟上市的产品有相同的 处方和相同的包装；生产工艺应与 production batches相似，要有相同的质量并 符合同样的质量标准。
至少3个 primary batches 其中2批至少是 中试批规模 另一批可以小一点 （要justify） • 对于用稳定性已知的API生产的常规剂型（ conventional dosage forms），需提供至少2 个primary batches的数据 • 除非采用括号法或矩阵法，应对每种规格、 每种剂型、每种容器形式和容器尺寸的FPP 进行稳定性试验 至少3个 primary batches 其中2批至少是 中试批规模 另一批可以小一点 （要justify） 2.3 Container closure system • 进行稳定性试验的制剂应装在拟上市的包 装中 • 对于除去内包或者采用其他包装材料的FPP 所做的研究，可以作为制剂的stress testing 的一部分或作为支持性材料 2.4 Specification • 稳定性试验应对在储存期内易发生变化，且 有可能影响FPP的质量、安全性和有效性的 属性进行检验 • 检验的项目包括： – 物理属性 – 化学属性 – 生物学属性 – 微生物学属性 – 防腐剂含量（如抗氧化剂、抗微生物防腐剂） – 功能性检验（如针对一种给药系统） • 货架期质量标准（Shelf-life acceptance criteria）&放行标准（release acceptance criteria）可以有justifiable的差异。
• 抗微生物防腐剂含量的差异，应由化学品 含量与防腐有效性的相关性来说明 • 无论防腐剂含是否存在差异，为了确认的 目的，都应当对1个primary batch的FPP的 抗微生物防腐有效性进行检验 Examples of testing parameters in the stability studies are listed in Appendix 2. 2.5 Testing frequency • 长期稳定性试验，拟定的货架期>12个月 第一年 每3个月一次 第二年 每6个月一次 此后 每年一次 • 在加速储存条件下 至少应有3个时间点，建议的研究期限为6 个月 • 如果检验结果即将超标，应在最后的时间 点增加取样或增加第4个时间点 起点终点 第4 个时 间点 增加取样 • 如果加速储存条件的结果出现显著变化， 要进行中间储存条件的检验，至少应有4个 时间点，建议的研究期限为12个月 中间储存条件 • 经过justify，可以使用简化的实验设计（ reduced designs），即括号法或矩阵法。
起点终点 2.6 Storage conditions • 根据产品拟上市地区的气候条件来选择储 存条件和进行稳定性试验的程度 若药品与容器接触而影 响到药品的稳定性，或 容器密封系统发生变更 ，则研究药品的储存方 向的影响 • 光照稳定性试验 • 至少对1个primary batch的FPP进行光照稳 定性试验 • 递交时应有12个月或6个月的长期试验数 据 • 若已知FPP的API是稳定的，并且在加速和 长期条件下的至少6个月都没有发生显著变 化，应递交至少6个月的数据 • 中间和加速储存条件下获得的数据可以用 来评价短期运输的影响 2.6.1 General case a Whether long-term stability studies are performed at 25C2 C /60% RH5% RH or 30 C2 C /65% RH5% RH or 30 C 2 C /75% RH 5% RH is determined by the climatic zone in which the FPP is intended to be marketed . Testing at a more severe long-term condition can be an alternative to storage at 25 C /60% RH or 30 C /65% RH. b If 30 C 2 C /65% RH 5% RH or 30 C2 C /75% RH5% RH is the long-term condition, there is no intermediate condition. 长期 •252C/60%RH5% 加速 •6个月内，发生显显著变变化 中间 •进行12个月的试验 •递交6个月的数据 • 一般来说，FPP的显著变化指： 1．API的含量出现了5%或更高的变化， 或采用生物学或免疫学方法测定时不能达到 效价的可接受标准。
2．降解产物超标 3．不符合外观、物理特征以及功能性 检验（如颜色、相分离、复溶、结块、硬 度、每一控制运作的输送剂量）的可接受标 准 在加速条件下出现物理特征的一些变化（ 如栓剂的软化、膏的融化、透皮产品丧失部 分附着力）是可以接受的 4．pH值不符合可接受标准 5．不符合按12个剂量单位溶出的标 准 2.6.2 FPPs packaged in impermeable containers • 根据包装材料的特性，如厚度和渗透系数 等参数判断包装材料是渗透性的还是非渗 透性的 • 一般认为玻璃安瓿是不透水的（moisture- impermeable） • 对于装在非渗透性容器中的FPP，不用考虑 对潮湿的敏感性或溶液损失，可以在受控 的环境相对湿度条件下进行稳定性试验 2.6.3 FPPs packaged in semi-permeable containers • 对于以水为基质的制剂（Aqueous-based products），还应当评估水分损失 要在相对湿度较低的条件下进行评估 • 对于非水的溶剂型制剂（nonaqueous, solvent-。