阿司匹林应用注意事项,山东大学齐鲁医院 张 薇,,,,,,,,,,,,,,,,ASA 100mg 13337,ASA 100-325mg 43489,ASA 325mg 1409,双嘧达莫 3304,氯吡格雷 18574,IV GP IIb/IIIa 22501,口服 GP IIb/IIIa 20529,出血事件发生率（%）,Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:40–47, 2004.,患者数,0,1,2,3,4,5,6,荟萃分析：1988-2002年发表的51个临床试验，共338191例患者,小剂量阿司匹林出血事件发生率最低,,阿司匹林导致出血荟萃分析,The American Journal of Medicine (2006) 119, 624-638,,相对危险比（与安慰剂相比）,阿司匹林导致 大出血,阿司匹林导致 消化道出血,阿司匹林导致 颅内出血,1.71,2.07,1.65,与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年 增加出血患者,1.3例,1.2例,0.3例,,,,,,每年因为服用心血管预防剂量的阿司匹林导致的上消化道事件为5例/1000，事件的风险随阿司匹林剂量的增加而增加,,阿司匹林 ----- 风险低于开车！,50岁男性每日服用阿司匹林的死亡风险为10.4/10万,而开车的死亡风险为11/10万,,,疗效,可能发生的 不良反应,,获益风险是临床治疗的基本原则,无不良反应的药物是没有的， 获益远大于风险 是临床用药 的基本原则。
ACCF/ACG/AHA 2008专家共识,美国心脏病学院基金会/美国胃肠病学会/美国心脏协会发布了降低抗血小板治疗及应用非甾体类抗炎药胃肠道风险的专家共识,Circulation, 2008, 118:1894-1909,阿司匹林相关的胃肠道损伤的治疗和预防 PPI为首选药物,是否需要抗血小板治疗,评估危险因素,胃肠道出血 双重抗血小板治疗 同时抗凝治疗,多于1个危险因素，年龄超过60岁 服用皮质类固醇，有消化不良或胃食管反流,检测Hp 如有感染 给予治疗,PPI,PPI,既往溃疡并发症史 既往溃疡病史（无出血）,,,,是,,,,,,降低消化道 出血的步骤,在胃肠道事件高危患者是否应用氯吡格雷替代阿司匹林加PPI以降低溃疡反复出血的风险,问题 1,？,但迄今为止并没有前瞻性研究评估氯吡格雷是否能作为阿司匹林加质子泵抑制剂的替代治疗 该研究是一项为期12个月的前瞻性、随机、双盲、对照研究，比较在曾因阿司匹林导致溃疡出血的患者中，氯吡格雷与阿司匹林加埃索美拉唑的疗效 假设在溃疡愈合后，氯吡格雷对高危患者复发性溃疡出血的预防作用不劣于阿司匹林加埃索美拉唑,评估氯吡格雷是否能作为阿司匹林加PPI的替代治疗研究,连续筛查服用阿司匹林（每日325mg或更少）预防血管疾病并因溃疡出血而就诊的病人。
治疗8周后进行胃镜检查，将溃疡愈合且幽门螺杆菌阴性的病人随机分为75mg氯吡格雷qd组或80mg阿司匹林qd加20mg埃索美拉唑bid治疗随访12个月 研究的主要终点指标是复发性溃疡出血，次要指标为下消化道出血,试验设计,复发性出血：在氯吡格雷组（8.6%）vs 阿司匹林PPI组为（0.7%） P=0.001，两组之间的差异达7.9%，下消化道出血2组无差异 胃肠道外出血：氯吡格雷组3例出现胃肠道外出血，阿司匹林加PPI没有患者出现胃肠道外出血 复发性缺血事件：氯吡格雷组9例，阿司匹林加PPI PPI组为11例死亡率：氯吡格雷组8例，阿司匹林PPI组4例 结论：既往有阿司匹林所致溃疡出血史且已愈合者中，阿司匹林加PPI治疗对复发性出血的预防作用优于氯吡格雷，研究结果不支持对胃肠道严重不耐受阿司匹林者，给予氯吡格雷治疗,结果和结论,建议在高危患者不推荐氯吡格雷替代阿司匹林以降低溃疡反复出血的风险，而且不如阿司匹林联合质子泵抑制剂,ACCF/ACG/AHA 2008专家共识,氯吡格雷加PPI以降低出血的风险,问题 2,？,13636例服用氯吡格雷的AMI患者，年龄≥66岁，其中734例再发心肌梗死，2057例作为无事件对照，2组年龄、介入治疗和危险分层匹配 近期（入组前30天内）同时服氯吡格雷和PPI患者90天内再梗死风险比单用氯吡格雷者高27％，且与联用时间相关，入组前31－90天和91－180天连用者无需担忧此风险，此外，泮托拉唑不抑制P4502C19，因此，与氯吡格雷和联用不增加再梗死风险 鉴于当前临床心血管疾病患者中氯吡格雷和阿司匹林联用现象比较普遍，该结果实践意义重大，对需要抑酸干预的患者，可考虑H2受体拮抗剂（雷尼替汀或法莫替汀）或泮托拉唑,加拿大临床评估科学院,Juurlink D. CMAJ, 2009, 1.28发表,,2008年AHA/ACC/ACG联合评论,2008AHA年会期间，AHA/ACC/ACG就氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）联合应用的最近的2项研究发表了联合评论,结论：PPI与氯吡格雷联用可能会影响氯吡格雷 的抗血小板作用，导致心血管不良事件发生率增加,2009年11月17日美国FDA就氯吡格雷与质子泵抑制剂(PPI)奥美拉唑联用可能发生相互作用发布了新的公共卫生警告。
警示陈述：“新的资料表明氯吡格雷与奥美拉唑同时服用降低氯吡格雷的效应，具有心脏病发作或脑卒中风险患者若同时服用奥美拉唑，氯吡格雷则不能完全获得其抗血小板效应 本警示主要是依据新的对比研究，结果表明氯吡格雷与奥美拉唑联用患者的血氯吡格雷活性代谢产物水平较单服氯吡格雷患者降低约45%，氯吡格雷的抗血小板效应降低47%，这两种药物不管是同时服用还是间隔12小时分别服用均可观察到这种降低效应FDA发布氯吡格雷与质子泵抑制剂 相互作用新警示,该警示也认为其他强力抑制CYP2C19酶的药物预期也有类似的效应，应避免与氯吡格雷联用，包括西咪替丁、氟康唑、酮康唑、伏立康唑、依曲韦林(etravirine)、非尔氨酯、氟西汀和氟伏沙明埃索美拉唑是奥美拉唑的一种成分，能够抑制CYP2C19酶，应当避免与氯吡格雷联用 根据目前的科学信息，氯吡格雷的标签上已经增添了奥美拉唑和其他抑制CYP2C19酶药物可在相同的代谢通路与氯吡格雷发生相互作用,FDA发布氯吡格雷与质子泵抑制剂 相互作用新警示,,,,,一级预防,二级预防稳定,,多种危险因素人群 阿司匹林 所有动脉粥样硬化疾病,,阿司匹林禁忌时氯吡格雷替代,,ACS/PCI,阿司匹林+氯吡格雷,PCI,阿司匹林+GP，阿司匹林+氯吡格雷+GP,PAD,,西洛他唑缓解症状,,卒中/TIA,阿司匹林+缓释潘生丁、氯吡格雷,阿司匹林—抗血小板治疗的基石,急性期,,,CAD,,,AHA/ACC/ASA和ESC 等各国指南,,规范使用阿司匹林更安全有效,,,,,,,最佳剂量,最佳疗程,最佳剂型,75-150mg/d,长期服用,精确肠溶剂型,,,,选择合适的剂型,市售阿司匹林的剂型繁多，各个剂型的疗效、安全性差别很大，因此剂型的选择也是重要问题之一 精确的肠溶 胃肠道缓慢释放 最佳剂量,,药片表面上具有高质量的紫胶漆，即抗酸性肠溶衣，保证了药物在肠道内缓慢释放 包衣液介质采用水为介质，是保证ASA的吸收质量的关键,拜阿司匹灵：精确肠溶的阿司匹林,,水为介质 抗酸能力强 肠内释放,,有机介质 抗酸能力弱 胃内部分溶解,中华人民共和国药典2005年版指出：国产肠溶片在特定酸性环境中的溶出度只要小于标示量的10%即可,拜阿司匹灵包衣,其他阿司匹林包衣,拜阿司匹灵 胃内不溶解，不损伤胃粘膜,酸性环境中 溶出率为,0,拜阿司匹灵,仿制品 阿司匹林1,仿制品 阿司匹林2,仿制品 阿司匹林3,体外酸性环境中的溶出率,%,,拜阿司匹灵 肠道内缓慢释放，不损伤肠粘膜,服用拜阿司匹灵®100mg 两年的依从性仍高达,2739例心血管疾病患者 平均65岁 大多数患者因其他ASA不耐受 转而接受拜阿司匹灵®100mg治疗,拜阿司匹灵100mg上市后临床监测研究,拜阿司匹灵上市后研究--依从性高,0 0.5 1.0 1.5 2.0 有利于阿司匹林 不利于阿司匹林 治疗获益 P.0001,Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,,,,,,,,,,,,,,,ATC荟萃分析显示100mg/d是长期服用最佳剂量,,,100mg - 临床验证最佳剂量,,,,,,,,,,,,,,100,mg 拜阿司匹灵 \天,100mg,200mg,300mg,400mg,500mg,血小板释放反应（%）,100mg,80,60,40,20,,阿司匹灵（mg））,抑制血小板功能的最佳剂量,药物经济学最佳,Marshall, et al. BMJ ，2003, 327;1264,药物经济学优于他汀、降压治疗,*10年心血管事件风险为10％的人群,问题3：何时服用：早晨？睡前？,心脑血管事件高发时间段为早6－12点 拜阿司匹林服用后3－4小时达血药高峰 因此提出晚上服用更有利 但此建议仍需相关随机临床对照研究验证,Kriszbacher,et,al. Stroke, 2004, 35: 2760,,问题4：阿司匹林服用多长时间？,小剂量阿司匹林仍能影响肾脏排泄尿酸，从而使血尿酸水平轻度升高，多发生在低蛋白血症和用利尿剂患者 在用丙磺舒的基础上，每日加服小剂量阿司匹林，不影响丙磺舒的尿酸排泄效果 痛风急性发作时应避免使用阿司匹林 急性冠脉综合征患者，必须使用抗血小板药物时，可权衡利弊不停用阿司匹林或该用氯吡格雷 老年高尿酸血症者用小剂量阿司匹林，应检测尿酸水平和肾功,问题5：痛风患者如何服用阿司匹林？,肾功能不全与阿司匹林,对于肾功能不全的心血管疾病患者，阿司匹林的益处在总体水平上大于其风险 2005年英国成人慢性肾脏疾病指南推荐，10年冠心病风险大于20％的慢性肾脏疾病患者应服用阿司匹林以预防心血管事件 2003年欧洲高血压指南推荐，对于肌酐中度增高、50岁以上心脏病风险中度增高、或基线血压较高的患者推荐使用小剂量阿司匹林,慢性血液透析与阿司匹林,对于慢性血液透析患者每日接受小剂量阿司匹林（160mg/d）治疗，每例患者每月的血栓风险从0.46降低至0.16，说明慢性透析患者每日服小剂量阿司匹林是一种有效的无害的抗拴方法 一项回顾性研究872例血透患者4722份血培养标本分析与透析导管相关的金黄色葡萄球菌血症，用阿司匹林患者较未用者显著减低（0.17 vs 0.34），而其他细菌无差异显著性，提示阿司匹林有直接抑制金黄色葡萄球菌的作用 伦敦皇家内科医师协会推荐，所用存在心梗、脑梗、外周血管疾病、急性冠脉综合征或冠脉血运重建术的透析患者，都应服用阿司匹林,AHA/ASA脑梗死急性期治疗指南,,,绝大部分脑梗死患者应在卒中发作24－48小时内给予阿司匹林（I级推荐，A级证据）,,不推荐脑梗死急性期应用其他抗血小板药物,,Thank you for your attention!,阿司匹林用于 心血管疾病一级预防的临床证据,在无动脉硬化性心脏病史的患者中，阿司匹林治疗能使血管事件的总发生率下降15％，心肌梗死和冠心病死亡的危险总体下降23％，其中有糖尿病史的降低27％，有高血压病史的降低24％，总胆固醇大于5.0mmol/L的降低45％,Patrono c, et al. Chest, 2004, 126(3suppl):234s-264s,一级预防指南推荐,AHA推荐10年心血管风险≥10%的患者口服小剂量阿 司匹林 美国预防卫生服务工作组建议5年风险≥3%的患者口服 小剂量阿司匹林 AHA/美国卒中协会2006年5月指南推荐10年心脑血管 事件风险≥6%-10%，推荐长期使用阿司匹林75- 160mg/d预防心脑血管事件 （包括，但不仅限于卒中） （I级推荐，A级证据）,。