第六章 发 热 第一节 概 述人和哺乳类动物具有相对恒定的体温，以适应正常生命活动的需要对人类而言，正常成人体温一般维持在37℃左右，一昼夜上下波动不超过1℃通常人们把体温上升超过正常值的0.5℃称为发热但在某些生理条件下，体温也可以超过正常值的0.5℃而其本质并不是发热随着对发热本质的进一步认识，特别是根据体温调节调定点的理论，人们把发热定义为：机体在致热原作用下，体温调节中枢的调定点上移而引起的调节性体温升高，当体温上升超过正常值的0.5℃时，称为发热(fever)多数病理性体温升高如传染性或炎症性发热均是如此此时，体温调节功能仍正常，只是由于调定点上移，使得体温调节在高水平上进行而已当体温调节机构失调或者调节障碍引起机体被动性的体温升高时，其体温升高的程度可以超过体温调定点水平如先天性汗腺缺乏所引起的散热障碍；甲状腺功能亢进引起的产热异常增多；环境高温如中暑时引起的散热障碍导致的体温升高等这一类病理性体温升高，由于体温调定点并未发生移动，属于非调节性体温升高，因而本质上不同于发热，应称之为过热(hyperthermia)在某些生理情况下如剧烈运动、月经前期、妊娠期等，体温升高也可超过正常体温的0.5℃。
这种一过性的生理性体温升高，由于体温调节中枢的调定点不上移，故不属于发热，而属于生理性反应为便于理解将上述概念归纳如图6-1 生理性体温升高 体温升高 (＞0.5℃) 发热：调节性体温升高 病理性体温升高 过热：被动性体温升高 图6-1 体温升高的分类发热是临床常见的疾病症状之一，也是许多疾病所共有的病理过程由于发热常因出现于许多疾病的早期，而首先被病人察觉，因此可把发热看作是疾病的重要信号和临床表现临床上把体温升高不超过38℃定为低热，38～39℃为中等热，39～40℃为高热，超过41℃为过高热对多数发热性疾病，其体温上升与体内病变有依赖关系因此密切观察发热时的体温变化对判断病情，评价疗效和估计预后，都有重要参考价值第二节 发热的原因和机制一、 致热原与激活物引起恒温机体发热的物质称为致热原(pyrogen)致热原具有致热性或含有致热成分传统上人们根据其来源，将其分为外源性致热原和内生致热原用以表示来自体外或体内。
但是大量的实验资料表明，除了含有致热成分且能直接作用于体温调节中枢的刺激因子能引起发热外，许多外源性致热原(传染原或致炎物等)主要是通过激活能够产生内生致热原的细胞，使后者产生和释放内生致热原(endogenous pyrogen, EP)，再通过某种途径而引起发热的因此把能够激活产生内生致热原细胞并使其产生和释放内生致热原的物质称为发热激活物(又称EP诱导物)二、 发热激活物的种类和性质(一) 细菌及其毒素1. 革兰氏阴性细菌与内毒素 革兰氏阴性细菌(大肠杆菌、伤寒杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等)是临床上常见的发热激活物，它主要是通过其菌壁的内毒素成份而导致机体发热的内毒素(endotoxin)是一种有代表性的细菌致热原(bacterial pyrogen)其活性成分是脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)，它由3个部分组成：O-特异侧链、核心多糖和脂质A其中脂质A是致热的主要成分如把脂质A加牛血清白蛋白形成复合体变为可溶性，这种复合体就具有致热性，静脉内或脑室内注射均可引起明显发热内毒素有明显的耐热性，干热160℃2 h方能灭活，一般灭菌方法较难清除内毒素的分子量很大，达1 000～2 000 kD，一般剂量静脉注射难以通过血脑屏障。
动物实验证明，给家兔或犬静脉内注射内毒素后，在引起发热的同时，血清中可检测出大量内生致热原用微量内毒素与家兔血白细胞或人体白细胞在体外培育，均可引起内生致热原的产生和释放这表明内毒素发热主要是通过激活内生致热原的产生和释放而引发的由于内毒素的激活作用很强，生物制品只要有微量污染，注射到体内就可引起发热输血或输液过程中所产生的发热反应也多与内毒素污染有关有实验表明，静脉大剂量注射内毒素引起的发热表现为双峰热型关于其第一热峰有人认为是由于内毒素在脑内血管引起了前列腺素E(PGE)的生成，使后者进入脑内致热所致但我国一些研究者应用水杨酸钠阻断PGE的生成，发现并未消除内毒素发热的第一热峰大多数研究者认为内毒素进入血液后可能引起其它化学介质的生成，使后者通过血脑屏障，作用于体温调节中枢，从而形成了内毒素发热的第一热峰同时也有人认为不能排除内毒素对中枢的直接作用尽管内毒素难以通过血脑屏障，但大剂量内毒素注射体内就有可能损伤血脑屏障此外由于某些病理过程可提高脑毛细血管通透性因此得以使小量的内毒素或其降解产物进入脑内直接作用于体温调节中枢，从而参与内毒素性发热第一热峰的形成至于内毒素性发热第二热峰则是内毒素作用于产致热原细胞产生和释放内生致热原所致。
2. 革兰氏阳性细菌与外毒素 革兰氏阳性细菌(肺炎球菌、葡萄球菌、溶血性链球菌等)感染是常见的发热原因给家兔静脉内注射活的或加热杀死的葡萄球菌均能引起发热，表明其效应取决于细菌颗粒本身所起的作用加热杀死的葡萄球菌在体外与白细胞培育，能激活产生和释放内生致热原，同时这些细菌引起发热时血中EP水平也明显增高此外，从某些革兰氏阳性细菌中分离出的外毒素也有明显的致热性如从葡萄球菌分离出的肠毒素(28kD的多肽)以及从A型溶血性链球菌分离出的红疹毒素(erythrogenic toxin)，都是强激活物，微量注射即可引起动物发热体外实验也证明红疹毒素与家兔白细胞一起培养也能使后者产生内生致热原(二) 病毒和其它微生物给家兔静脉注射流感病毒、麻疹病毒或柯萨奇(coxsackie)病毒等，都可引起动物发热，在发热的同时血清中可检测出内生致热原将白细胞与病毒在体外一起培养也可以产生EP这表明病毒也是通过激活产致热原细胞，使其产生和释放内生致热原引起机体发热的这种激活作用可能与全病毒体和其所含的血细胞凝集素(hemagglutinin)有关流感病毒尚含有一种毒素样物质也可引起发热此外，将螺旋体或真菌(如酵母等)引入体内或在体外与白细胞一起培养，都能检测出内生致热原。
表明这些病原微生物也是通过EP引起发热的(三) 致炎物和炎症灶激活物一些致炎物如硅酸盐结晶和尿酸盐结晶等，它们在体内不仅可以引起炎症反应，其本身还具有激活产内生致热原细胞的作用这种作用不取决于细胞对它的吞噬，因为用细胞松弛素或秋水仙素制止吞噬后并不影响EP的产生此外也有实验表明，在炎症灶渗出液中含有能够激活产内生致热原细胞的物质而渗出液中的白细胞培育于生理盐液中不需激活即能释出EP，表明这些细胞在体内已被渗出液中的激活物所激活至于这种激活物的性质尚需进一步研究(四) 抗原-抗体复合物有实验证明，抗原抗体复合物对产内生致热原细胞有激活作用如有人用牛血清白蛋白使家兔致敏，然后把致敏动物的血清转移给正常家兔，再用特异性抗原攻击受血动物，可引起后者发热，而单独用牛血清白蛋白对正常家兔无致热作用这表明抗原抗体复合物是产内生致热原细胞的激活物(五) 类固醇体内某些类固醇产物对人体有明显致热作用其中睾丸酮的中间代谢产物本胆烷醇酮(etiocholanolone)是一典型代表在给犬、猫、大鼠、豚鼠、家兔和猴等肌肉注射本胆烷醇酮时均不引起发热，但给人注射则引起明显发热表明其有很强的种系特异性体外实验也证实其具有激活产内生致热原细胞的作用。
这种致热活性与5-β-H构型有关，而5-α本胆烷醇酮则无致热活性某些周期性发热的病人，其血浆中的本胆烷醇酮增高，而另一种类固醇如糖皮质激素和雌激素则能抑制内生致热原的产生与释放因此有人认为类固醇代谢失调是某些周期性发热的原因六) 淋巴因子 由活化的淋巴细胞产生的细胞因子都可称为淋巴因子(lymphokine)有实验表明，致敏淋巴细胞或正常淋巴细胞被激活后，一般不产生和释放内生致热原但抗原或外凝集素刺激淋巴细胞产生的淋巴因子则对产内生致热原的细胞有激活作用这类淋巴因子主要来自于T淋巴细胞在一定类型的变态反应性发热的发生中起重要作用此外，对淋巴因子的性质以及其与内生致热原相互作用和影响的研究也日益受到人们的重视三、 内生致热原(一) 细胞来源早期人们认为侵入机体内的病原微生物及其产物等本质上就是致热物质但1948年Beeson等的实验却显示，外源性致热原是通过激活白细胞，使后者释放一种发热反应的急性介质从而引起发热反应的实验中将家兔腹腔无菌性炎性渗出液中的白细胞培养在无菌生理盐水中，发现有致热原产生由于其来自白细胞，Beeson等人称这种内源性因子为白细胞致热原(leucocytic pyrogen, LP)。
Atkin 和Wood 等人后来通过被动转移实验证实发热动物的血浆中确实含有这种物质，同时为表示来自体内又称为内生致热原(EP)由于他们发现渗出白细胞的分类中，中性粒细胞占95%以上，因而认为EP主要来自中性粒细胞由于中性粒细胞具有吞噬功能，故学者们又观察了其它吞噬细胞的产致热原作用在LP被发现的20年后又相继发现巨噬细胞和单核细胞受激活后也能产生和释放EP内生性致热原”这一术语最终取代了“白细胞致热原”就反映了它的多细胞来源特性有实验表明，把家兔渗出的白细胞分为中性粒细胞和单核细胞后，以表皮葡萄球菌作为激活物分别进行培养，发现单核细胞产生并释放大量EP，而中性粒细胞产生和释放的EP量不及前者的1%这说明单核细胞群才是产生和释放EP的主要细胞(即产内生致热原细胞)以往有关EP的命名多有不同如白细胞内源性介质、淋巴细胞激活因子、单核细胞因子等近年来的研究认为，EP有与白介素-1(interleukin-1，IL-1)一样的生物活性而进一步研究发现EP的主要成份就是IL-1混合体，具有多效性属于一类免疫调节多肽的细胞因子它虽然可由不同类型的细胞所分泌，但是在发热中起致热效应的内生致热原，主要由激活的单核巨噬细胞所产生。
目前认为产生EP的细胞种类主要有以下3类：①巨噬细胞类：有血单核细胞、肺泡巨噬细胞、肝星状细胞、脾巨噬细胞、腹腔巨噬细胞、滑膜巨噬细胞、骨髓巨噬细胞等②肿瘤细胞：包括骨髓单核细胞性肿瘤细胞、白血病细胞、何杰金氏淋巴肉瘤细胞、肾细胞癌细胞③其它细胞：包括郎罕氏细胞、表皮角化细胞、神经胶质细胞和肾小球膜细胞等(二) 内生致热原的种类和性质EP是一组内源性的不耐热的小分子蛋白质加热70℃20min即可破坏其致热活性各种蛋白水解酶均能破坏其致热性此外，EP表现有高度的抗原特异性，但其致热性在某些种系动物中呈现有交叉反应表明不同种系动物产生的EP有共同的有效成分能为其靶细胞的特异受体所接受已证明的EP主要是IL-1、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、干扰素(interferon, IFN)、IL-6和巨噬细胞炎症蛋白-1(macrophage inflammatory protein-1， MIP-1)推测具有内生致热原效应的物质尚有IL-8、IL-2和粒系-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等它们或由IL-1等所诱生，或者可诱导前者的分泌至于能否作为内生性致热原尚有争议。
1.白细胞介素 IL-1是在激活物作用下，由单核巨噬细胞合成和释放的IL-1的分子量范围很大(2～75kD)，其中小分子量的是完整IL-1被水解成的短肽，而大分子量的则是IL-1聚积的形式具有致热。