新型给药系统：聚合物胶束与泡囊

新型给药系统——聚合物胶束与泡囊陆 彬四川大学华西药学院1 1 一、前言一、前言 二、聚合物胶束与泡囊的结构特点二、聚合物胶束与泡囊的结构特点 三、聚合物胶束与泡囊的缓释性和体内分布三、聚合物胶束与泡囊的缓释性和体内分布 四、临界胶束浓度与聚合物胶束四、临界胶束浓度与聚合物胶束 五、制备聚合物胶束的材料五、制备聚合物胶束的材料 六、聚合物胶束的制备方法六、聚合物胶束的制备方法 七、聚合物胶束的应用实例七、聚合物胶束的应用实例 八、制备泡囊的材料八、制备泡囊的材料 九、泡囊的制备方法九、泡囊的制备方法 十、泡囊的应用实例十、泡囊的应用实例 十一、结语十一、结语2 2一、前 言 胶束胶束(micelles(micelles，亦称胶团，亦称胶团) )是胶体分散系中的一种，属于是胶体分散系中的一种，属于缔合胶体胶束在药学中长期用于难溶性药物的增溶，聚合物缔合胶体胶束在药学中长期用于难溶性药物的增溶，聚合物胶束胶束(polymeric micelles)(polymeric micelles)不仅用于增溶，而且可以作为药物载不仅用于增溶，而且可以作为药物载体。

如难溶于水的两性霉素体如难溶于水的两性霉素B B，用，用PEG­PEG­聚（聚（ ­ ­苯甲酰苯甲酰­ ­天冬氨天冬氨酸酯）制成聚合物胶束，溶解度可提高到酸酯）制成聚合物胶束，溶解度可提高到5 g/L5 g/L，是原来溶解度，是原来溶解度的的1 1万倍近年来，聚合物胶束用作载体成为给药系统研究的热万倍近年来，聚合物胶束用作载体成为给药系统研究的热点，可以用于提高药物稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒点，可以用于提高药物稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒性，和具有靶向性如将性，和具有靶向性如将P388P388白血病大鼠用阿霉素及其聚合物白血病大鼠用阿霉素及其聚合物胶束进行药理对照实验，阿霉素中毒剂量是胶束进行药理对照实验，阿霉素中毒剂量是30 mg/kg30 mg/kg，而其聚，而其聚合物胶束是合物胶束是600 mg/kg600 mg/kg，即胶束使其毒性大为降低用聚乙二醇，即胶束使其毒性大为降低用聚乙二醇/ /磷脂酰乙醇胺聚合物胶束（低浓度时很稳定，粒径磷脂酰乙醇胺聚合物胶束（低浓度时很稳定，粒径7~35 nm7~35 nm），），发现与血浆无明显作用，在血液循环中能长时间存在，且在荷发现与血浆无明显作用，在血液循环中能长时间存在，且在荷LewisLewis肺癌的小鼠癌组织及肺癌的小鼠癌组织及EL T4EL T4淋巴癌中浓集，如包载难溶的淋巴癌中浓集，如包载难溶的抗癌药，也在癌中浓集，说明该胶束有良好的稳定性和靶向性。

抗癌药，也在癌中浓集，说明该胶束有良好的稳定性和靶向性 3 3 由磷脂类和胆固醇的双分子层组成的脂质体，其膜具有类由磷脂类和胆固醇的双分子层组成的脂质体，其膜具有类似生物膜结构成为药物的优良载体其主要特点是具有靶向性、似生物膜结构成为药物的优良载体其主要特点是具有靶向性、缓释性、细胞亲和性和组织相容性缓释性、细胞亲和性和组织相容性 脂质体存在的问题主要是不太稳定，包括药物易渗漏、磷脂质体存在的问题主要是不太稳定，包括药物易渗漏、磷脂易受氧化和降解等近年发展成泡囊脂易受氧化和降解等近年发展成泡囊(niosomes(niosomes，亦称囊泡，亦称囊泡或类脂质体或类脂质体) )及聚合物泡囊及聚合物泡囊(polymer vesicles (polymer vesicles 或或polymersomes) polymersomes) ，它们，它们作为药物载体与脂质体的体内外性质作为药物载体与脂质体的体内外性质极其相似，但较脂质体稳定，比胶束和纳米乳载水溶性药量大，极其相似，但较脂质体稳定，比胶束和纳米乳载水溶性药量大，是一类极有前途的新型给药系统。

是一类极有前途的新型给药系统 一般泡囊是由非离子型表面活性剂形成，而聚合物泡囊则一般泡囊是由非离子型表面活性剂形成，而聚合物泡囊则由双亲性嵌段共聚物形成，条件是亲水段和疏水段的长度合宜由双亲性嵌段共聚物形成，条件是亲水段和疏水段的长度合宜或分子结构中亲水段与疏水段相间排列适当泡囊和聚合物泡或分子结构中亲水段与疏水段相间排列适当泡囊和聚合物泡囊均可在水中自组装形成囊均可在水中自组装形成 4 4二、聚合物胶束与泡囊的结构特点 聚合物胶束和泡囊均可由合聚合物胶束和泡囊均可由合成的双亲性表面活性剂在水中自成的双亲性表面活性剂在水中自组装形成但聚合物胶束是内核组装形成但聚合物胶束是内核疏水、外层亲水的实心结构，空疏水、外层亲水的实心结构，空白胶束粒径通常在白胶束粒径通常在10~50 nm10~50 nm之之间结构见右上图结构见右上图 胶束核心包载固态疏水药物胶束核心包载固态疏水药物后可成为纳米球或亚微球，包载后可成为纳米球或亚微球，包载液态疏水药物后可成为纳米乳或液态疏水药物后可成为纳米乳或亚微乳，粒径均大于空白胶束。

亚微乳，粒径均大于空白胶束胶束也可在其亲水基团之间包载胶束也可在其亲水基团之间包载亲水药物，但载药量较低见右亲水药物，但载药量较低见右下图 所谓所谓“ “自组装自组装” ”，即在水溶，即在水溶液中双亲性分子的疏水段被水分液中双亲性分子的疏水段被水分子排斥而聚集，从而自动形成亲子排斥而聚集，从而自动形成亲水段向外的缔合结构水段向外的缔合结构 5 5 泡囊通常由非离子型表面活性剂泡囊通常由非离子型表面活性剂形成，具有封闭的双层结构，壳层内形成，具有封闭的双层结构，壳层内外均是亲水基团（右图用圆圈表示），外均是亲水基团（右图用圆圈表示），空的中心可容纳水性介质，夹在两层空的中心可容纳水性介质，夹在两层亲水基团中间的是疏水基团，双分子亲水基团中间的是疏水基团，双分子层单室泡囊示意图见右上层单室泡囊示意图见右上 泡囊亦可由双亲性线形嵌段共聚泡囊亦可由双亲性线形嵌段共聚物在溶液中自组装形成单分子层膜，物在溶液中自组装形成单分子层膜，称为聚合物泡囊。

称为聚合物泡囊 右下图是由聚甲基苯基硅烷右下图是由聚甲基苯基硅烷­ ­聚聚氧乙烯嵌段共聚物形成的泡囊示意图，氧乙烯嵌段共聚物形成的泡囊示意图，其外壳内侧和外侧均是亲水基团聚氧其外壳内侧和外侧均是亲水基团聚氧乙烯，壳层中心为疏水的聚甲基苯基乙烯，壳层中心为疏水的聚甲基苯基硅烷 泡囊的大小通常在几十纳米至几泡囊的大小通常在几十纳米至几十微米由于具有较大的中空亲水区，十微米由于具有较大的中空亲水区，对水溶性药物的包封率高，在壳层的对水溶性药物的包封率高，在壳层的疏水区也可以包载疏水药物，但载药疏水区也可以包载疏水药物，但载药量较小6 6 脂质体与聚合物泡囊均脂质体与聚合物泡囊均可由可由“ “成膜成膜” ”和和“ “水化水化” ”两两步形成，如右上图步形成，如右上图 两者的主要区别取决于两者的主要区别取决于双亲性材料的分子量，见右双亲性材料的分子量，见右下图分子量小于下图分子量小于100100者不者不能形成聚集体能形成聚集体 (n.a.) (n.a.)；；100~1000100~1000之间形成脂质体；之间形成脂质体；10001000以上则形成聚合物泡囊。

以上则形成聚合物泡囊而且，随着材料分子量增大，而且，随着材料分子量增大，聚集体的稳定性增大至一定聚集体的稳定性增大至一定值，膜的流动性和透过性降值，膜的流动性和透过性降低故聚合物泡囊的稳定性低故聚合物泡囊的稳定性明显高于脂质体，而膜的透明显高于脂质体，而膜的透过性较低（缓释性更高）过性较低（缓释性更高）7 7 双亲性嵌段共聚物在溶液双亲性嵌段共聚物在溶液中可以自发形成胶束，亦可形中可以自发形成胶束，亦可形成共聚物泡囊，其中决定性因成共聚物泡囊，其中决定性因素是亲水段（如素是亲水段（如POEPOE或或PEGPEG）在分子中所占的体积）在分子中所占的体积比比(f (fOEOE） f fOEOE<0.2<0.2时疏水段很长，时疏水段很长，易聚集成疏水核心而成实心球易聚集成疏水核心而成实心球形胶束，形胶束， f fOEOE>0.5>0.5时亲水段很时亲水段很大，形成锥形分子（右图右上）大，形成锥形分子（右图右上），也形成球形胶束也形成球形胶束 当当f fOEOE 在在0.2~0.420.2~0.42时，时， （见右上图的左）可形成壳层（见右上图的左）可形成壳层结构，即聚合物泡囊（结构，即聚合物泡囊（ 右中右中图的左）。

图的左） 当当f fOEOE在在0.42~0.50.42~0.5时，形成时，形成 虫状（或棒状虫状（或棒状 ）胶束（见右）胶束（见右下图） 8 8 脂质体同脂质体同PEGPEG共价结合得到隐共价结合得到隐形（或长循环）脂质体但发现，形（或长循环）脂质体但发现，所得隐形脂质体中所得隐形脂质体中PEGPEG的摩尔比最的摩尔比最高不能超过高不能超过1111％认为PEGPEG比例过比例过高（包括用高（包括用PEG 5000PEG 5000代替代替20002000），），均导致锥形分子而形成胶束均导致锥形分子而形成胶束 ，而所，而所得脂质体中得脂质体中PEGPEG的比例仍未提高的比例仍未提高 右图右图 ，隐形脂质体膜中，隐形脂质体膜中PEGPEG化化的分子比例不高（约为的分子比例不高（约为1010％）其余余 每个双亲性嵌段聚合物均每个双亲性嵌段聚合物均100100％％PEGPEG化，则可形成泡囊膜，因为疏化，则可形成泡囊膜，因为疏水段（聚丁二烯）占一半以上，即水段（聚丁二烯）占一半以上，即f fPEGPEG处于处于0.2~0.420.2~0.42。

这种隐形聚合物这种隐形聚合物泡囊不仅比隐形脂质体的血循环时泡囊不仅比隐形脂质体的血循环时间延长间延长2 2倍以上，而且稳定性也高，倍以上，而且稳定性也高，对脂溶性及双亲性药物的载药量也对脂溶性及双亲性药物的载药量也大为提高，因为膜的疏水层厚度大大为提高，因为膜的疏水层厚度大大增加9 9 三、聚合物胶束与泡囊的缓释性和体内分布 （一）缓释性 通常疏水性药物用胶束包载，亲水性药物用泡囊包载，均可在体内外具有较明显的缓释性如氯硝西泮制成PEG­聚（­苄基­1­谷氨酸酯）胶束后，在pH 7.4 PBS中进行体外释放70天才释药40％1010 又如布洛芬又如布洛芬( (难溶于水难溶于水) )泡囊的材料为泡囊的材料为 Span 60Span 60/ /胆胆固醇固醇/ / 二鲸蜡磷酸酯二鲸蜡磷酸酯( (组成组成比为比为 47.5/47.5/5) 47.5/47.5/5)，在人工，在人工胃液中比原药释放慢（右胃液中比原药释放慢（右上图），在人工肠液中比上图），在人工肠液中比原药释放更慢原药释放更慢( (右下图右下图) )。

因该泡囊在微碱性溶液中因该泡囊在微碱性溶液中更稳定 又如羧基荧光素，其又如羧基荧光素，其几种剂型的释药速率如下：几种剂型的释药速率如下： 游离羧基荧光素游离羧基荧光素>W/O>W/O型乳剂型乳剂> >泡囊泡囊 1111 （二）体内分布 粒子型给药系统在体内的分布主要取决于粒径和粒子表面特性（如亲水性和电荷） 粒径小于50 nm的胶束和泡囊具有优良的组织透过性，尤其是可在具有渗漏性血管的组织（如肿瘤、炎症区或梗死区）聚集，即所谓增强透过和滞留效应（EPR），因而具有天然的被动靶向作用其粒径又大于可以被肾排泄的程度，而小于可以被单核细胞非特异摄取的限度，可以延长在体内的时间也使其可以用亚微米微孔法过滤除菌胶束还具有克服血­­脑屏障（blood­brain barriers,BBB）的功能1212 粒径小的粒径小的泡囊由于有细胞相容性，易透过皮肤泡囊由于有细胞相容性，易透过皮肤如雌二醇泡囊透过人体角质层的量，泡囊为胶态时比如雌二醇泡囊透过人体角质层的量，泡囊为胶态时比原药增加原药增加1.5~ 2.41.5~ 2.4倍，液态泡囊则增加倍，液态泡囊则增加4.8~9.54.8~9.5倍。

倍 又如甲磺酸用又如甲磺酸用8­8­聚氧乙烯月桂醇酯制成泡囊，体聚氧乙烯月桂醇酯制成泡囊，体外透皮量为外透皮量为13.613.6 2.3 ng2.3 ng h h­1­1cmcm2 2, ,是普通泡囊的是普通泡囊的6.26.2倍，倍，认为是改变了角质层的超微结构，进一步提高了皮肤认为是改变了角质层的超微结构，进一步提高了皮肤的透过性的透过性 静注粒径静注粒径0.1~2.0 0.1~2.0  mm的泡囊，会很快被网状内皮的泡囊，会很快被网状内皮系统吸收而从血液中清除，最终到达肝脏的枯否氏细系统吸收而从血液中清除，最终到达肝脏的枯否氏细胞的溶酶体中胞的溶酶体中7~25 7~25  mm的泡囊可以被肺毛细血管机的泡囊可以被肺毛细血管机械截留，具有肺靶向性栓塞后是否带来毒副作用，械截留，具有肺靶向性栓塞后是否带来毒副作用，视粒子型载体的性质而定视粒子型载体的性质而定 如静注阿霉素泡囊释药时间延长如静注阿霉素泡囊释药时间延长1/21/2，可提高肝，可提高肝中药物浓度，肝中代谢物增加中药物浓度，肝中代谢物增加2 2倍，肺中含量也增大，倍，肺中含量也增大，清除率和分布体积明显降低，心脏中药物半衰期降低，清除率和分布体积明显降低，心脏中药物半衰期降低，提高了对心脏的保护力。

提高了对心脏的保护力1313 四、临界胶束浓度与聚合物胶束 在水溶液中加入表面活性剂后，溶液的界面张力迅速降低，当表面活性剂分子在水溶液表面的浓度达饱和后，如果继续加入表面活性剂，其分子就会急速转入溶液内部，形成亲水基向外、疏水基向内的表面活性剂分子缔合体，即胶束在非水溶液中，过量的表面活性剂会形成亲水基向内、疏水基向外的分子缔合体，称为反胶束 表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度称为临界胶束浓度(CMC)反胶束往往不象水溶液的胶束有确定的CMC值1414 在CMC前后很小的浓度范围内，溶液的物理化学性质，如液体的界面张力、渗透压、粘度、密度、摩尔电导等都发生了急剧的变化CMC值常因溶剂不同而变化，溶液的温度、pH值、离子强度等对胶束CMC值也有影响在一定温度下，不同表面活性剂的CMC不同，形成胶束的分子缔合数也不同，小分子表面活性剂的胶束，通常缔合数在几十到几百之间能形成胶束的最低温度称为临界胶束温度，高于此温度胶束将解缔合成单体1515 通常结构相似的表面活性剂，其烃基的碳链增长，CMC值明显降低；非离子型表面活性剂的CMC比离子型的小得多（约1:100），而非离子型表面活性剂胶束的分子缔合数却大得多（可达数千）。

药学中常用的低分子表面活性剂对难溶药物的增溶效果较好，但其CMC值较高，不能用作药物载体，因为经稀释的胶束不稳定（如在静注后受血容量的影响会解缔合），故作为给药系统的载体，必须使用两亲性聚合物作材料1616 五、聚合物胶束的材料 一般用两种聚合物组成的嵌段聚合物，通常用线一般用两种聚合物组成的嵌段聚合物，通常用线形嵌断共聚物，其亲水区的材料主要是聚乙二醇形嵌断共聚物，其亲水区的材料主要是聚乙二醇（（PEGPEG）、聚氧乙烯（）、聚氧乙烯（PEOPEO）或聚乙烯吡咯烷酮）或聚乙烯吡咯烷酮（（PVPPVP），构成疏水区的材料主要是聚氧丙烯、聚苯），构成疏水区的材料主要是聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短链磷脂等这两乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短链磷脂等这两类材料可以构成各种二嵌断（类材料可以构成各种二嵌断（ABAB）或三嵌断（）或三嵌断（BABBAB））两亲性共聚物由于合成时可以控制亲水段和疏水段两亲性共聚物由于合成时可以控制亲水段和疏水段的长度及其摩尔比，可以制得不同分子量和不同亲水的长度及其摩尔比，可以制得不同分子量和不同亲水 疏水平衡的共聚物。

要能形成比较稳定的胶束，疏水平衡的共聚物要能形成比较稳定的胶束，PEGPEG段的分子量通常在段的分子量通常在1 000~15 0001 000~15 000范围，而疏水段的分范围，而疏水段的分子量与此相当或稍小文献中也有用两个亲水聚合物子量与此相当或稍小文献中也有用两个亲水聚合物共聚，再在其中之一接上疏水药物（如紫杉醇、顺铂共聚，再在其中之一接上疏水药物（如紫杉醇、顺铂或疏水的诊断试剂等）形成疏水核芯或疏水的诊断试剂等）形成疏水核芯1717 聚合物胶束的形成除借助疏水段的van der Waals力以外，还可以借助静电引力水溶性的两种带相反电荷的嵌段共聚物分子，可借静电引力形成聚合物胶束，如将聚氧乙烯（PEO）同聚天冬氨酸（PAsp）组成的带负电荷聚合物PEO­­PAsp，和带正电荷的聚合物PEO­聚羟氨酸两种溶液混合搅拌，形成分子间自组装复合物，可用于制备聚合物胶束（或纳米粒）由于其制备条件温和，特别适用于包载生物技术药物，如多肽、蛋白质类、酶和基因等1818 六、聚合物胶束的制备方法 聚合物胶束的制备一般分直接溶解法和透析法两种。

水溶性聚合物胶束的制备一般分直接溶解法和透析法两种水溶性较好的材料（如较好的材料（如pluronicspluronics类）可直接溶解于水（可加热溶解），类）可直接溶解于水（可加热溶解），浓度超过溶解度后即可形成透明的聚合物胶束溶液水溶性差浓度超过溶解度后即可形成透明的聚合物胶束溶液水溶性差的材料必须同时使用有机溶剂，先在有机溶剂（或含水的混合的材料必须同时使用有机溶剂，先在有机溶剂（或含水的混合溶剂）中溶解，再透析除去有机溶剂，可制得聚合物胶束溶剂）中溶解，再透析除去有机溶剂，可制得聚合物胶束 载药聚合物胶束制备方法与聚合物胶束类似，有的很简单，载药聚合物胶束制备方法与聚合物胶束类似，有的很简单，将材料（如表面活性剂）先在水中溶解、分散，再加入疏水性将材料（如表面活性剂）先在水中溶解、分散，再加入疏水性药物的适当溶液搅拌即成此外有以下方法药物的适当溶液搅拌即成此外有以下方法 （一）物理包裹法（一）物理包裹法 1. 1. 自组装溶剂蒸发法自组装溶剂蒸发法 将材料与药物溶于有机溶剂中，再将材料与药物溶于有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸逐渐加到搅拌的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。

发除去，即得 1919 2. 2. 透析法透析法 将两亲性聚合物溶解在将两亲性聚合物溶解在N,N­N,N­二甲基甲二甲基甲酰胺（酰胺（DMFDMF）、二甲基亚砜（）、二甲基亚砜（DMSODMSO）或）或N,N­N,N­二甲基二甲基乙酰胺（乙酰胺（DMAcDMAc）中，溶解后加入难溶于水的被载药物，）中，溶解后加入难溶于水的被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析5 5 9 h9 h，透析后冷冻干燥即得如用两亲性嵌断共聚物聚乙，透析后冷冻干燥即得如用两亲性嵌断共聚物聚乙二醇二醇­ ­聚谷氨酸苄酯作材料，同药物萘普生一起溶于聚谷氨酸苄酯作材料，同药物萘普生一起溶于DMFDMF（或（或THF THF 四氢呋喃）中，四氢呋喃）中，6060℃℃保温，转至透析袋保温，转至透析袋中用水透析，定时换水后，将被透析液离心，上清液中用水透析，定时换水后，将被透析液离心，上清液0.45 0.45  mm微孔过滤，即得萘普生胶束，粒径微孔过滤，即得萘普生胶束，粒径35~245 nm35~245 nm，其中较大者外壳厚度约，其中较大者外壳厚度约20 nm20 nm。

共聚物中疏水段愈共聚物中疏水段愈长者粒径愈大（同时对萘普生增溶的效果亦愈大），长者粒径愈大（同时对萘普生增溶的效果亦愈大），用用THFTHF作溶剂者粒径远小于用作溶剂者粒径远小于用DMFDMF者，共聚物者，共聚物/ /溶剂比溶剂比愈大者粒径也愈大愈大者粒径也愈大2020 3. 3. 乳化乳化­ ­溶剂挥发法溶剂挥发法 将难溶药物溶于有机溶剂，将难溶药物溶于有机溶剂，同时将聚合物以合适方法制成澄清的聚合物胶束水溶液，同时将聚合物以合适方法制成澄清的聚合物胶束水溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶束溶液中，形再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶束溶液中，形成成O/WO/W型乳状液，继续搅拌使有机溶剂挥发，滤去游离型乳状液，继续搅拌使有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其它小分子后，冷冻干燥即得此法所得的聚的药物及其它小分子后，冷冻干燥即得此法所得的聚合物胶束载药量比透析法略高合物胶束载药量比透析法略高 （二）化学结合法（二）化学结合法 利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应，将药物共价结合在聚合物上，所制得载药聚合物胶应，将药物共价结合在聚合物上，所制得载药聚合物胶束，可有效避免肾排泄及网状内皮系统的吸收，提高生束，可有效避免肾排泄及网状内皮系统的吸收，提高生物利用度。

但本法需要有能够反应的活性基团，应用上物利用度但本法需要有能够反应的活性基团，应用上受到限制受到限制 2121 七、聚合物胶束的应用实例七、聚合物胶束的应用实例 （一）顺铂（一）顺铂 PEG­PAsp PEG­PAsp胶束胶束 顺铂（顺铂（CDDPCDDP）是广泛应用的抗癌药，但有水溶）是广泛应用的抗癌药，但有水溶性差和毒副作用等缺点，而且因为肾小球清除作用高性差和毒副作用等缺点，而且因为肾小球清除作用高而使其在血中的半衰期非常短制成而使其在血中的半衰期非常短制成CDDPCDDP聚合物胶聚合物胶束后可克服这些缺点束后可克服这些缺点 由于由于CDDPCDDP中的配体中的配体Cl Cl  可以离解，也可在不含氯可以离解，也可在不含氯离子的介质中被离子的介质中被COO COO  取代，取代产物又可以在生理取代，取代产物又可以在生理盐水介质中使盐水介质中使Cl Cl  恢复原位形成恢复原位形成CDDPCDDP。

将将CDDPCDDP同同 水水中的中的PEG­PAspPEG­PAsp（聚天冬氨酸）相混，（聚天冬氨酸）相混，CDDPCDDP同同PAspPAsp自发结合（成为铂的配合物），形成载药聚合物胶束，自发结合（成为铂的配合物），形成载药聚合物胶束，其粒径仅约其粒径仅约20 nm20 nm，而且粒径分布很窄此胶束在含，而且粒径分布很窄此胶束在含氯离子的溶液中即释放出氯离子的溶液中即释放出CDDPCDDP2222 经测定，形成载药聚合物胶束的最佳经测定，形成载药聚合物胶束的最佳CDDP/AspCDDP/Asp比是比是0.50.5所得的所得的PEG­PAsp(CDDP)PEG­PAsp(CDDP)胶束可以在生理盐水（胶束可以在生理盐水（0.15 mol/L 0.15 mol/L NaClNaCl）中通过配体氯离子取代反应释放）中通过配体氯离子取代反应释放CDDPCDDP，介质中氯离子，介质中氯离子浓度愈大释药愈快在浓度愈大释药愈快在3737℃℃时经过开始约时经过开始约10 h10 h的时滞（或称为的时滞（或称为诱导，无释放，主要发生配体交换），然后可持续释药诱导，无释放，主要发生配体交换），然后可持续释药50 h50 h。

释药速率与聚合物胶束中释药速率与聚合物胶束中PAspPAsp的链长呈负相关时滞这正好有的链长呈负相关时滞这正好有利于聚合物胶束经静注后达到肿瘤才释药，两者需要的时间大利于聚合物胶束经静注后达到肿瘤才释药，两者需要的时间大体相当 动物实验表明，聚合物胶束比原药动物实验表明，聚合物胶束比原药CDDPCDDP的血中的血中AUCAUC提高提高5.25.2倍，比肿瘤中倍，比肿瘤中AUCAUC提高提高1414倍，而肾毒性等毒副作用大为降低倍，而肾毒性等毒副作用大为降低如在如在PEG­PAspPEG­PAsp嵌段共聚物中加入不同量的嵌段共聚物中加入不同量的PAspPAsp聚合物，与聚合物，与CDDPCDDP一道制备载药聚合物胶束，则聚合物胶束的粒径随聚合一道制备载药聚合物胶束，则聚合物胶束的粒径随聚合物的量增大而增大，时滞亦延长聚合物胶束用纯水近千倍稀物的量增大而增大，时滞亦延长聚合物胶束用纯水近千倍稀释，未见有明显的解缔合或释药现象（释，未见有明显的解缔合或释药现象（72 h72 h释放低于释放低于0.50.5％），％），说明聚合物胶束非常稳定说明聚合物胶束非常稳定。

2323 （二）阿霉素 PEG­PBLA胶束 将阿霉素(DOX)通过透析法或乳化法包入PEG­PBLA（聚­苄基­L­天冬氨酸）嵌段共聚物胶束，PBLA中的苄基可以同包裹的DOX通过p-p作用使载药聚合物胶束稳定所得的载药量可达5%~18%载药后的胶束因疏水核心更稳定，故比空白胶束稳定，能够抗稀释而不离解，也不同血中的蛋白作用这种载药聚合物胶束静注后对C26小鼠的抗癌效果也远优于原药DOX 2424 （三）吲哚美辛 PVP­b­PLA胶束 Benahmed比较研究了以PLA作疏水段、以PVP或PEG作亲水段的两种嵌段共聚物：PVP­b­PLA共聚物和PEG­b­PLA共聚物，以难溶于水的吲哚美辛（IDM）作模型药物，将共聚物与IDM一道溶于DMF或乙醇，用水透析，再滤膜过滤，即可得粒径40~100 nm的聚合物胶束，其缔合度为100~300但如果制备的浓度增大，粒径也增大，最大可达500 nm2525 PVP­b­PLA胶束优于PEG­b­PLA胶束： （1）增溶量更大，使IDM溶解度最大可达22％（ PEG­b­PLA仅12％~14％）。

原因可能是IDM不仅处于疏水核心，还可以同PVP中的酰胺形成氢键，故亲水外壳中亦能包载，增溶更显著 （2）CMC值更小，在2~15 mg/L范围，即胶束稳定性高，更能经受体液的稀释 （3）冻干时不需另加保护剂，因PVP就是很好的冻干保护剂，而PEG作冻干保护剂时，会促进粒子聚合而降低稳定性 2626 （四）阿霉素（四）阿霉素 PEG­PAsp PEG­PAsp胶束胶束 将阿霉素（将阿霉素（DOXDOX）中的伯氨基同）中的伯氨基同PEG­PAspPEG­PAsp中中PAspPAsp（聚天冬氨酸）段的羧基经共价结合，制成（聚天冬氨酸）段的羧基经共价结合，制成PEG­PAsp(DOX)PEG­PAsp(DOX)嵌段聚合物嵌段聚合物PAspPAsp中的羧基大约中的羧基大约5050％同％同DOXDOX结合，使结合，使PAspPAsp的疏水性增强加之具有的疏水性增强加之具有一定自缔合特性的一定自缔合特性的DOXDOX通过通过 ­ ­ 键作用，使核芯的聚键作用，使核芯的聚集力明显加强形成聚合物胶束，有利于通过物理作集力明显加强形成聚合物胶束，有利于通过物理作用进一步增加对用进一步增加对DOXDOX的载药量，而且聚合物胶束的的载药量，而且聚合物胶束的稳定性很高。

用作亲水段的稳定性很高用作亲水段的PEGPEG具有长循环的效果具有长循环的效果PEG­PAsp(DOX)PEG­PAsp(DOX)的的PEGPEG段分子量为段分子量为12 00012 000，在小鼠，在小鼠体内的循环半衰期体内的循环半衰期t t1/21/2为为7 h7 h，如，如PEGPEG段分子量分别为段分子量分别为5 0005 000和和1 0001 000时，时，t t1/21/2分别为分别为1.5h1.5h和低于和低于1h1h由于具有有EPREPR效应，易聚集于实体瘤而发挥药效效应，易聚集于实体瘤而发挥药效 2727( (五）喜树碱五）喜树碱 PEG­PBasp PEG­PBasp胶束胶束 用蒸发法将喜树碱用蒸发法将喜树碱（（CPTCPT）包载成）包载成PEG­PEG­PBaspPBasp（聚苯甲天冬氨（聚苯甲天冬氨酸）胶束，平均粒径酸）胶束，平均粒径192 192 nmnm，，CPTCPT包封收率包封收率6363％％. . 1. 1.体内分布体内分布 见右图，胶束在结肠见右图，胶束在结肠癌中的分布远远超过原癌中的分布远远超过原药。

药2828 2. 2.抑瘤效果抑瘤效果 对结肠癌的抑瘤效果，对结肠癌的抑瘤效果，聚合物胶束明显优于原聚合物胶束明显优于原药，见右图药，见右图 右上图是单次注射，右上图是单次注射，下图是下图是3 3次注射注射聚次注射注射聚合物胶束的瘤体体积均合物胶束的瘤体体积均明显小于原药明显小于原药2929 （六）聚离子络合物胶束 由完全溶于水的两种带相反电荷的嵌段共聚物组由完全溶于水的两种带相反电荷的嵌段共聚物组成首先发现的是用聚成首先发现的是用聚PEG­PEG­聚聚L­L­赖氨酸（带正电）赖氨酸（带正电）与聚与聚PEG­PEG­聚聚 , , ­ ­天冬氨酸（带负电）组成的聚离子天冬氨酸（带负电）组成的聚离子络合物胶束（络合物胶束（PICPIC）） ，粒径很窄由静态光散射实验，粒径很窄由静态光散射实验发现，发现，PICPIC的缔合数同带电部分的长度密切相关，因的缔合数同带电部分的长度密切相关，因而可以通过改变赖氨酸与天冬氨酸的聚合比来控制而可以通过改变赖氨酸与天冬氨酸的聚合比来控制PICPIC核芯的大小。

而当核芯的大小而当PEGPEG分子量不变时，分子量不变时，PICPIC亲水亲水壳的厚度不会变化，说明壳的厚度不会变化，说明PICPIC为单核，即两种嵌段共为单核，即两种嵌段共聚物的疏水段合而为一形成胶束的核芯，其外层被聚物的疏水段合而为一形成胶束的核芯，其外层被PEGPEG伸展的栅栏式链所包围伸展的栅栏式链所包围 将难溶药物的有机溶液同以上两种聚合物的溶将难溶药物的有机溶液同以上两种聚合物的溶液混合，利用前述的制备方法即可得载药聚合物胶液混合，利用前述的制备方法即可得载药聚合物胶束3030 （七）（七）pHpH敏感胶束敏感胶束 1. 1. 萘普生萘普生pHpH敏感胶束敏感胶束 用透析法制备萘普生的聚乙用透析法制备萘普生的聚乙二醇二醇 聚谷氨酸苄酯胶束，聚合聚谷氨酸苄酯胶束，聚合物材料的分子量分别为物材料的分子量分别为1.17×101.17×104 4和和1.37×101.37×104 4时，制得载药胶束平时，制得载药胶束平均粒径分别为均粒径分别为123.6123.6和和192.0 nm192.0 nm，载药量分别为，载药量分别为18.9%18.9%和和23.7%23.7%，用后者进行体外释放试验，结，用后者进行体外释放试验，结果见右图。

在果见右图在pH 1.1pH 1.1和和4.04.0的缓的缓冲液中释药十分缓慢，在冲液中释药十分缓慢，在pH 7.4pH 7.4及及pH 10pH 10的介质中释放明显加速的介质中释放明显加速有可能应用于肠溶制剂有可能应用于肠溶制剂 原因是萘普生具有羧基，随原因是萘普生具有羧基，随介质介质pHpH升高而离解度增大，在升高而离解度增大，在疏水核心中不稳定而易溶出疏水核心中不稳定而易溶出 3131 2. 阿霉素 pH敏感胶束 （1）用聚­L­组氨酸（polyHis）/PEG嵌断共聚物或聚­L­乳酸 （PLLA）/PEG嵌断共聚物，以透析法作成阿霉素胶束时，胶束也具有pH敏感性将PLLA/PEG与polyHis/PEG两种共聚物混合，可以得到在pH 7.4稳定、但在pH 7.2~6.6释放阿霉素的胶束 该胶束可利用肿瘤细胞外的微酸性环境而加速释药，提高抗癌药的药效3232 （（2 2）阿霉素）阿霉素 PEO PEO2 2­ ­ PLLA PLLA胶束胶束 A. A. 制法制法 将将PEOPEO2 2­PLLA­PLLA（聚（聚2­2­乙基乙基­2­­2­恶唑啉恶唑啉­b­­b­聚聚L L乳乳酸）共聚物溶于酸）共聚物溶于DMFDMF，加入阿，加入阿霉素盐酸盐（及与其等摩尔的霉素盐酸盐（及与其等摩尔的三乙胺，中和其三乙胺，中和其HClHCl），用水透），用水透析析3 3天（天（6 h6 h换一次水），收集换一次水），收集胶束，冻干即得。

胶束，冻干即得 B. B. 体外释放体外释放 在在pH 7.4pH 7.4缓缓冲液中释放很慢（冲液中释放很慢（24 h24 h释放约释放约2525％），在％），在pH 5.0pH 5.0缓冲液中缓冲液中24 24 h h释放释放6565％ 有利于有利于在血循环中比较稳定，而进入在血循环中比较稳定，而进入细胞后（溶酶体细胞后（溶酶体pH 4~5pH 4~5）可加）可加速释药 C C．细胞毒性．细胞毒性 载药胶束对载药胶束对正常细胞无毒性，但能降低非正常细胞无毒性，但能降低非小细胞肺癌小细胞肺癌CL3CL3的活性3333 （八）葛根素壳聚糖（八）葛根素壳聚糖 衍生物胶束衍生物胶束 1. 1. 制法制法 合成了双亲合成了双亲性聚合物性聚合物(2­(2­羟基羟基­3­­3­丁氧丁氧基基)­ )­丙羧甲基壳聚糖，丙羧甲基壳聚糖，CMCCMC=0.5 mg/ml=0.5 mg/ml，将聚合，将聚合物溶于物溶于pH 4.8 PBSpH 4.8 PBS中，加中，加入葛根素乙醇溶液（水中入葛根素乙醇溶液（水中微溶），微溶），3737 C C搅拌搅拌20 h20 h即形成载药胶束，经离心、即形成载药胶束，经离心、滤膜过滤除去不溶物及大滤膜过滤除去不溶物及大颗粒即得。

颗粒即得 右左图：空白胶束右左图：空白胶束 右右图：载药胶束右右图：载药胶束（因载药而变大，疏水核（因载药而变大，疏水核心变黑）心变黑）3434 2. 2. 体外释放体外释放 在在pH 6.8 PBSpH 6.8 PBS中的中的释放见右图，曲线释放见右图，曲线1 1时为时为原药溶液，原药溶液，5 h5 h释放释放9595％％, ,曲线曲线3 3为胶束，为胶束，20 h 20 h 释放释放7575％，％，60 h60 h释放释放8080％说明胶束缓释明显说明胶束缓释明显3535 八、制备泡囊的材料 （一）（一） 膜材料膜材料 双亲性非离子型表面活性剂，分子结构中有亲水和疏水两双亲性非离子型表面活性剂，分子结构中有亲水和疏水两种基团，在水中不解离。

亲水基团主要是醚基或羟基等含氧基种基团，在水中不解离亲水基团主要是醚基或羟基等含氧基团，如聚氧乙烯基或以多元醇为基础的结构；疏水基团包括长团，如聚氧乙烯基或以多元醇为基础的结构；疏水基团包括长链脂肪酸、长链脂肪醇和芳烃基等两种基团以酯键或醚键相链脂肪酸、长链脂肪醇和芳烃基等两种基团以酯键或醚键相结合 常用的有：常用的有： (1) (1) 单（双）烷基聚丙三醇醚类；单（双）烷基聚丙三醇醚类； (2) (2) 脱水山梨醇脂肪酸酯类（脱水山梨醇脂肪酸酯类（SpanSpan类）；类）； (3) (3) 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类（聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类（TweenTween类）；类）； (4) (4) 聚氧乙烯脂肪酸醚类（聚氧乙烯脂肪酸醚类（BrijBrij类）类） (5) (5) 合成的双亲性嵌段共聚物，可形成聚合物泡囊合成的双亲性嵌段共聚物，可形成聚合物泡囊。

3636 （二）其它材料 胆固醇（CHOL）：是一种生物表面活性剂，也是人体细胞膜性激素、皮质激素及胆酸的基本成分，参予维持免疫细胞活性与血液中白细胞活力等重要生理活动泡囊中加入胆固醇一般可提高膜的稳定性、降低通透性、提高包封率与载药量 二鲸蜡磷酸酯（DCP）：膜中加入后可提高泡囊荷电量，提高膜的稳定性，增大多室泡囊双分子层的间距、增大泡囊的容积、增大粒径与包封率3737 九、泡囊的制备方法 制备方法与脂质体相似主要有制备方法与脂质体相似主要有5 5种：乙醚注入法、种：乙醚注入法、薄膜分散法、逆相蒸发法、超声波法和复乳法薄膜分散法、逆相蒸发法、超声波法和复乳法 薄膜分散法制得的主要是多室泡囊，其余方法主要薄膜分散法制得的主要是多室泡囊，其余方法主要得到单室泡囊逆相蒸发法要先制备得到单室泡囊逆相蒸发法要先制备W/OW/O型乳状液，含型乳状液，含药的液相能与表面活性剂充分接触，可获得大单室泡囊，药的液相能与表面活性剂充分接触，可获得大单室泡囊，包封率也较高。

包封率也较高 分离泡囊与未包封的药物，常用透析法、离心法、分离泡囊与未包封的药物，常用透析法、离心法、薄膜过滤法和凝胶柱色谱法薄膜过滤法和凝胶柱色谱法 目前研究的包封药物，水溶性的有阿霉素盐酸盐、目前研究的包封药物，水溶性的有阿霉素盐酸盐、葡萄糖酸锌钠、硫酸长春新碱、异烟肼、多肽、疫苗等；葡萄糖酸锌钠、硫酸长春新碱、异烟肼、多肽、疫苗等；水不溶或略溶的有布洛芬、甲氨蝶呤、雌二醇、紫杉醇、水不溶或略溶的有布洛芬、甲氨蝶呤、雌二醇、紫杉醇、利福平、卡铂、羟基喜树碱等利福平、卡铂、羟基喜树碱等3838 十、泡囊的应用实例 （一）卡铂泡囊 卡铂（carboplatin, CBP）为白色粉末，水中略溶，醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶，见光易分解对小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤和头颈部鳞癌有较好疗效主要毒性为骨髓抑制，也可引起胃肠道毒性、耳毒性和过敏反应等我们将其制成非离子型表面活性剂泡囊，静注后集积于肺靶区，提高对肺癌的疗效，降低毒副作用效果优于目前临床用的注射用卡铂。

现简介于后3939 1. 卡铂泡囊的制备 采用薄膜分散法，其工艺条件经单因素试验筛选，均匀设计优选工艺基本过程为： 表面活性剂溶于乙醚减压蒸发除去乙醚器壁形成均匀薄膜加入溶有卡铂的缓冲溶液振摇得胶体溶液加入甘露醇分装冷冻干燥得疏松粉末 4040 2. 2.形态与性质形态与性质 扫描电镜图见右扫描电镜图见右 粒径范围粒径范围2.0~11.0 2.0~11.0  mm，，平均平均3.72 3.72  mm，跨距，跨距0.660.66，，非正态分布非正态分布 包包封封率率29.2%29.2%，，电电中中性性，，相相 对对 黏黏 度度 (1.03(1.03 0.010.01) )  1010­3 ­3 PaPa s s，， 密密 度度(1.0192(1.0192  0.0001)g/ml0.0001)g/ml，，临临界界相相对对湿湿度度72.68%72.68%，，3737 C/RH75%C/RH75%贮贮 存存 3 3个个 月月药物含量无显著变化。

药物含量无显著变化4141 3. 3. 体外释放体外释放 体外累积释放数据见体外累积释放数据见右上表释药右上表释药t t1/21/2比原药比原药延长延长9.149.14倍 4. 4. 靶向性评价靶向性评价 结果见右下表结果见右下表 与原药相比，泡囊的与原药相比，泡囊的最大摄取率以肺最大最大摄取率以肺最大( (为为3.433.43），靶向效率增加），靶向效率增加0.5~90.5~9倍，峰浓度比以肺倍，峰浓度比以肺最大（最大（1.51.5倍），肺靶向倍），肺靶向性显著而原药性显著而原药(S)(S)主要主要分布于血液中分布于血液中4242 5. 5. 药代与药效药代与药效 肺中药时曲线用肺中药时曲线用3P873P87程程序拟合，泡囊与原药均可用序拟合，泡囊与原药均可用二室模型描述卡铂泡囊在二室模型描述卡铂泡囊在肺中的药量清除率为肺中的药量清除率为0.10 0.10  g g h h g g­1­1, , 肺肺AUCAUC从原药从原药67.9067.90提高到提高到232.75232.75  g g h h g g­ ­1 1, ,提高约提高约3 3倍。

说明泡囊使倍说明泡囊使药在肺中浓度下降缓慢，生药在肺中浓度下降缓慢，生物利用度大大提高物利用度大大提高 荷瘤（肺部荷瘤（肺部S­180S­180）小）小鼠静注后，泡囊抑瘤效果有鼠静注后，泡囊抑瘤效果有提高，肿瘤数比同剂量原药提高，肿瘤数比同剂量原药的少，有显著性差异的少，有显著性差异4343 6. 6. 急性毒性急性毒性 本课题的泡囊粒径本课题的泡囊粒径2~11 2~11  mm，可被肺毛细血，可被肺毛细血管截留，虽有肺靶向性，会不会因栓塞肺毛细血管截留，虽有肺靶向性，会不会因栓塞肺毛细血管带来毒副作用？急性毒性试验表明：没有载管带来毒副作用？急性毒性试验表明：没有载药泡囊、原药和空白泡囊的药泡囊、原药和空白泡囊的LDLD5050分别为分别为192.2192.2 18.9, 150.818.9, 150.8 15.115.1（文献值（文献值153.6153.6）和）和 3,9803,980 304 mg/kg304 mg/kg说明空白泡囊毒性很小，载。

说明空白泡囊毒性很小，载药泡囊毒性亦低于原药药泡囊毒性亦低于原药 但我们用卡铂的肺靶向明胶微球，则发现微但我们用卡铂的肺靶向明胶微球，则发现微球的球的LDLD5050（（95.795.7 11.4 mg/kg)11.4 mg/kg)小于原药，表明明胶小于原药，表明明胶微球对肺毛细血管栓塞后有一定毒性微球对肺毛细血管栓塞后有一定毒性 4444 （二）流感病毒疫苗泡囊（二）流感病毒疫苗泡囊 1. 1. 制备制备 将将Span 40Span 40或或6060、胆固醇、、胆固醇、DCPDCP溶于溶于15 ml15 ml氯仿氯仿6060～～6565 C C旋转蒸发形成薄膜旋转蒸发形成薄膜通氮除氧得干膜通氮除氧得干膜加加5 ml PBS5 ml PBS于于60 60  C C将膜水化将膜水化于室温同流感病毒滚于室温同流感病毒滚动温育动温育12 h 12 h 再超声再超声2 min2 min在在1 bar 1 bar 氮气氛下用聚碳氮气氛下用聚碳酸酯薄膜（酸酯薄膜（0.45 0.45  mm）过滤除去大颗粒）过滤除去大颗粒再超离心分再超离心分离离于于­10­10、、­80 ­80  C C及液氮分别处理后冻干。

试验结及液氮分别处理后冻干试验结果果说明疫苗制成泡囊后活性没有丧失说明疫苗制成泡囊后活性没有丧失 包封率结果：用包封率结果：用Span 60Span 60者均高于者均高于Span 40Span 40 粒径：用粒径：用Span 60Span 60者者263263 56 nm56 nm 用用Span 40Span 40者者341341 91 nm91 nm4545 2. 2. 包封率包封率 泡囊用泡囊用Sephadex ­Sephadex ­5050柱分离，洗下的泡囊用柱分离，洗下的泡囊用2 ml PBS (2 ml PBS (含含0.025% 0.025% Triton X­100Triton X­100，一种含，一种含PEGPEG的非离子型表面活性的非离子型表面活性剂剂) )破坏泡囊后检测破坏泡囊后检测 各组测定结果见右图。

各组测定结果见右图即即Span 60Span 60组的包封率较组的包封率较高，含胆固醇愈多包封率高，含胆固醇愈多包封率愈高4646 3. 体外释放 冻干泡囊加冻干泡囊加PBSPBS于于3737 C C测定释放测定释放 含含Span 60Span 60的的B B组释放较组释放较快，释放快，释放6565％约需％约需24 h24 h，含，含Span 40Span 40的的A A组释放组释放6565％约需％约需48 h48 h两组（两组Span/CHOL/DCPSpan/CHOL/DCP的摩尔的摩尔比均为比均为47/47/647/47/6）） Span Span作为表面活性剂是作为表面活性剂是形成泡囊的材料，胆固醇使泡形成泡囊的材料，胆固醇使泡囊的膜稳定且提高包封率，囊的膜稳定且提高包封率，DCPDCP也起稳定剂作用，防止也起稳定剂作用，防止泡囊聚集泡囊聚集4747 （三）甲氨蝶呤泡囊（三）甲氨蝶呤泡囊 甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX)(MTX)几乎不溶于水几乎不溶于水 ，是一种广谱抗癌，是一种广谱抗癌药，临床用于各种类型的急性白血病、恶性葡萄胎绒药，临床用于各种类型的急性白血病、恶性葡萄胎绒毛膜上皮癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、睾丸癌等的治毛膜上皮癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、睾丸癌等的治疗。

但其毒副作用大，尤其肝肾损害、骨髓抑制和肠疗但其毒副作用大，尤其肝肾损害、骨髓抑制和肠道反应严重故研制其泡囊道反应严重故研制其泡囊 1. 1. 制备制备 在混合溶剂（氯仿在混合溶剂（氯仿/ /乙醇体积比乙醇体积比4/14/1）中溶解）中溶解SpanSpan（或（或TweenTween）与胆固醇）与胆固醇5555 C C水浴真空旋转蒸干水浴真空旋转蒸干有机溶剂有机溶剂加入加入MTXMTX溶液溶液超声，即得超声，即得 条件优选结果，超声以条件优选结果，超声以5050 C C时超声时超声40 min40 min最好4848 2. 2. 包封率包封率 不同表面活性剂结果不同表面活性剂结果见右上图，以见右上图，以Span 40Span 40或或6060的包封率最高的包封率最高 不同比例的不同比例的Span 60 Span 60 与与CHOLCHOL时，以时，以Span 60/ Span 60/ CHOLCHOL体积比＝体积比＝5/35/3时包封时包封率最高，见右下图。

率最高，见右下图4949 3. 3. 药物释放药物释放 在人工胃液（右上在人工胃液（右上图）和人工肠液（右下图）和人工肠液（右下图）中，泡囊比原药溶图）中，泡囊比原药溶液均有明显的缓释性液均有明显的缓释性 5050 （四）紫杉醇泡囊（四）紫杉醇泡囊 紫杉醇在氯仿中易溶，在甲醇、乙醇、乙醚、紫杉醇在氯仿中易溶，在甲醇、乙醇、乙醚、丙醇中溶解，在水中不溶，为从植物紫杉树干和树丙醇中溶解，在水中不溶，为从植物紫杉树干和树皮中提取开发的天然抗癌药物，对多种肿瘤有良好皮中提取开发的天然抗癌药物，对多种肿瘤有良好的治疗作用，但毒副作用严重的治疗作用，但毒副作用严重 1. 1.制备制备 采用逆相蒸发法，避光进行工艺如下：采用逆相蒸发法，避光进行工艺如下： 将胆固醇、双鲸蜡磷酸脂、将胆固醇、双鲸蜡磷酸脂、 ­ ­生育酚生育酚(31:7:2)(31:7:2)和紫杉醇溶于氯仿中和紫杉醇溶于氯仿中减压蒸发形成脂质膜减压蒸发形成脂质膜加乙加乙醚溶解和醚溶解和Tween 60Tween 60或或8080的的Tris/HClTris/HCl缓冲液缓冲液超声成超声成溶液溶液减压除去乙醚至凝胶形成减压除去乙醚至凝胶形成继续减压蒸发至继续减压蒸发至形成水混悬液形成水混悬液通氮除尽乙醚通氮除尽乙醚冰浴超声，得泡囊。

冰浴超声，得泡囊5151 2. 2. 粒径粒径 7.0 7.0  mm以下的占总数以下的占总数 用用Tween 60Tween 60者者 92.27% 92.27% 用用Tween 80Tween 80者者 93.83% 93.83% 3. 3. 紫杉醇收率紫杉醇收率 用用Tween 60Tween 60者者 98.35% 98.35% 用用Tween 80Tween 80者者 97.97% 97.97% 4. 4. 电荷电荷 在在pH 7.4 PBSpH 7.4 PBS中各泡囊均带负电荷。

中各泡囊均带负电荷 5252 （五）头孢菌素类药物泡囊 研制了头孢噻吩钠、头孢唑啉钠、头孢呋辛钠、头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠等的泡囊药物水溶液浓度1.0 g/L，用混合溶剂氯仿/乙醇（体积比4/1）溶解Span和CHOL 1.制备 用薄膜超声法，步骤如下： 混合Span溶液和CHOL溶液50C真空旋转蒸发除尽有机溶剂形成薄膜加入药物溶液 50C超声40 min，即得5353 2. 2.包封率包封率 不同不同SpanSpan的影响见右的影响见右上表以Span 40Span 40者的包封者的包封率较高 Span 40 Span 40 与胆固醇与胆固醇（（CHCH）比例的影响见右下）比例的影响见右下表以比例表以比例4:34:3和和 4:4 4:4者包封者包封率较高 3. 3. 稳定性稳定性 放置放置1 1个月包封率未变。

个月包封率未变 4. 4. 体外释放体外释放 泡囊有缓释性，如头孢泡囊有缓释性，如头孢呋辛钠泡囊呋辛钠泡囊2 h 2 h 仅释放仅释放2020％，％，而原药释放而原药释放8080％ 5454 （六）阿司匹林泡囊 以阳离子表面活性剂磷酸三酯以阳离子表面活性剂磷酸三酯(PTA)(PTA)和阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠和阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)(SDS)为混合材料为混合材料 （一）制备（一）制备 将纯水或将纯水或0.001 mol/L0.001 mol/L阿司匹林（水中阿司匹林（水中微溶微溶）与不同比例）与不同比例PTA/SDSPTA/SDS混合液混合液( (总浓度总浓度0.005 mol/L)0.005 mol/L)相混相混轻微振荡轻微振荡得淡蓝色泡囊混悬液得淡蓝色泡囊混悬液 （二）粒径（二）粒径 随随PTA/SDSPTA/SDS的摩尔比增大空白泡囊粒径亦增大。

的摩尔比增大空白泡囊粒径亦增大 PTA/SDSPTA/SDS摩尔比摩尔比 1/9 1/5 2/8 3/7 1/9 1/5 2/8 3/7 粒径粒径/nm 82.3 112.0 129.5 151.1/nm 82.3 112.0 129.5 151.1 多分散度多分散度 0.226 0.115 0.191 0.221 0.226 0.115 0.191 0.221 如仅单用如仅单用PTAPTA，则只能制得胶束。

加入，则只能制得胶束加入SDSSDS后，后，PTAPTA分子穿插于分子穿插于SDSSDS之间使粒径之间使粒径增大成泡囊；随增大成泡囊；随PTAPTA分子增多，泡囊粒径增大分子增多，泡囊粒径增大 （三）包封率（三）包封率 随随PTA/SDSPTA/SDS的摩尔比增大泡囊的包封率亦增大的摩尔比增大泡囊的包封率亦增大 PTA/SDSPTA/SDS摩尔比摩尔比 1/9 1/5 2/8 3/7 1/9 1/5 2/8 3/7 包封率包封率/% 44 51 56 62/% 44 51 56 62 将包封率将包封率6262％的泡囊从％的泡囊从2525 C C加热至加热至3535、、4545、、5555、、6565、、7575 C C（每个温度恒温（每个温度恒温2h2h），包封率几乎直线降低，），包封率几乎直线降低， 75 75 C C时成时成3636％。

％ 5555 （七）瑞香素泡囊 瑞香素微溶于水，临床主要用于血栓栓塞性脉管炎、风湿性关节炎、冠心病和中药麻醉剂用PTA/SDS作材料，以同上方法制备泡囊，也发现当PTA/SDS摩尔比为3/7时粒径最大，包封率最高 而且，摩尔比3/7时的缓释作用也最明显，同原药相比，释药的 t0.75在胃液中延长6倍，在肠液中延长3.4倍 5656 （八）羟基喜树碱（八）羟基喜树碱PEGPEG化聚合物泡囊化聚合物泡囊 羟基喜树碱羟基喜树碱(HCPT)(HCPT)主要用于肝癌、大肠癌、肺癌和白血病的主要用于肝癌、大肠癌、肺癌和白血病的治疗，但水中难溶治疗，但水中难溶(3.6 mg/L),(3.6 mg/L),而用而用pHpH 8 8的缓冲液溶解后，其分的缓冲液溶解后，其分子结构内酯环打开，抗癌活性就降低子结构内酯环打开，抗癌活性就降低9090％。

研制其泡囊用于小鼠％研制其泡囊用于小鼠S­180S­180肉瘤的治疗肉瘤的治疗 1. 1. 制备制备 以以Span 60Span 60为膜材料，内加为膜材料，内加PEGPEG化的化的PHDCA (PHDCA (聚十六烷基氰聚十六烷基氰基丙烯酸酯基丙烯酸酯) )、胆固醇，使泡囊降解变慢且可在血中长循环，有、胆固醇，使泡囊降解变慢且可在血中长循环，有利于药物到达靶区利于药物到达靶区 采用薄膜分散采用薄膜分散­ ­水化超声法制备，步骤为：水化超声法制备，步骤为： 将将HCPT(HCPT(或或125125I­HCPT)I­HCPT)、、Span 60Span 60、、PEG­PHDCAPEG­PHDCA溶于有机溶于有机溶剂溶剂旋转蒸干旋转蒸干抽真空过夜抽真空过夜搅拌下注入水相搅拌下注入水相 70 70 C C水化水化30 30 min min 400 W400 W超声乳化超声乳化5 min 5 min 得半透明胶体溶液得半透明胶体溶液0.8 0.8  mm滤膜滤膜过滤除去过滤除去HCPTHCPT微晶微晶冷冻干燥。

冷冻干燥 2. 2. 性质表征性质表征 泡囊均带负电荷，泡囊均带负电荷，PEGPEG化后电荷的绝对值降低，其化后电荷的绝对值降低，其PEGPEG分分子量愈大者绝对值愈低，粒径均约为子量愈大者绝对值愈低，粒径均约为85 nm85 nm，包封率均为，包封率均为8989％；％；随随PEGPEG分子量增大，载药量降低（从分子量增大，载药量降低（从3.04%3.04%降到降到1.991.99％％) ) 5757 3. 药动学参数 见右上表见右上表 以以PEGPEG分子量为分子量为50005000者者的药动学参数较理想，峰浓的药动学参数较理想，峰浓度、度、AUCAUC、相对摄取率、相对摄取率(R(Re e, ,表示肿瘤靶向作用）均最大表示肿瘤靶向作用）均最大 4. 小鼠体内的抑瘤结果 见右下表。

见右下表 以以PEG 5000PEG 5000者的抑瘤者的抑瘤率最大（率最大（97.1%97.1%），抑瘤率），抑瘤率很高5858 （ 九）雌二醇前体泡囊 泡囊在贮存时仍有聚集、合泡囊在贮存时仍有聚集、合并、渗漏等物理稳定性问题制并、渗漏等物理稳定性问题制成的冻干品称前体泡囊，加水即成的冻干品称前体泡囊，加水即可形成泡囊可形成泡囊 在旋转蒸发仪的圆底烧瓶内在旋转蒸发仪的圆底烧瓶内盛山梨醇粉末盛山梨醇粉末( (载体材料，水浴载体材料，水浴65­7065­70  C C），用雌二醇（水中），用雌二醇（水中不溶）的泡囊混悬液少量喷洒，不溶）的泡囊混悬液少量喷洒，避免形成湿块，约避免形成湿块，约20 min20 min后，待后，待山梨醇变干，再喷加少量混悬液山梨醇变干，再喷加少量混悬液反复操作最后将粉末在干燥器反复操作最后将粉末在干燥器中进一步干燥中进一步干燥 将所得前体泡囊加水于将所得前体泡囊加水于8080 C C旋涡混合旋涡混合2 min 2 min 。

山梨醇山梨醇溶解，即得泡囊混悬液，扫描电溶解，即得泡囊混悬液，扫描电镜照片见右镜照片见右 雌二醇泡囊经制成前体泡囊雌二醇泡囊经制成前体泡囊再水化，其粒径、体外释放、包再水化，其粒径、体外释放、包封率等均无明显变化封率等均无明显变化5959 （十）左炔诺孕酮前体泡囊（十）左炔诺孕酮前体泡囊 左炔诺孕酮水中不溶研制该泡囊用作避孕贴剂左炔诺孕酮水中不溶研制该泡囊用作避孕贴剂 1. 1. 制备制备 表面活性剂表面活性剂Span 40Span 40 等、丙醇同药物于试管中混等、丙醇同药物于试管中混匀匀加盖并于加盖并于60~7060~70 C C水浴加热至表面活性剂全溶水浴加热至表面活性剂全溶加加0.1%0.1%甘油溶液作水相甘油溶液作水相水浴热至澄明水浴热至澄明冷却成凝胶冷却成凝胶状前体泡囊表面活性剂状前体泡囊表面活性剂/ /醇醇/ /水相重量比为水相重量比为5/5/45/5/4当药物不能全溶时，可用氯仿或乙醚将表面活性剂与药药物不能全溶时，可用氯仿或乙醚将表面活性剂与药物溶解，再真空除净溶剂。

物溶解，再真空除净溶剂 制得液晶态紧密泡囊凝胶，加水后平均粒径制得液晶态紧密泡囊凝胶，加水后平均粒径17.91(17.91(不搅拌不搅拌) )、、 6.71( 6.71(搅拌搅拌) )或或 1.46( 1.46(超声超声) ) mm，平均，平均包封率包封率90.8%90.8% 6060 2. 前体泡囊的水化 将前体泡囊凝胶片将前体泡囊凝胶片（约（约1 mm 1 mm 厚、直径约厚、直径约2 2 cm cm 的圆片）用黏合剂黏的圆片）用黏合剂黏于圆铝箔片上，即可贴于于圆铝箔片上，即可贴于大鼠皮肤作试验大鼠皮肤作试验 前体泡囊如右上图，前体泡囊如右上图，开始水化时水分子进入其开始水化时水分子进入其亲水层（右中图），进一亲水层（右中图），进一步水化可形成完整的泡囊步水化可形成完整的泡囊（右下图）右下图）6161 （十一）空白泡囊的制备（十一）空白泡囊的制备 1. 1. 复乳法复乳法 Weitz Weitz等应用以下装置。

等应用以下装置f1f1为纯水（也可以为纯水（也可以为药物溶液），为药物溶液），f2f2为双亲性聚合物有机溶剂溶液（聚丙烯酸为双亲性聚合物有机溶剂溶液（聚丙烯酸正丁酯正丁酯­ ­聚丙烯酸即聚丙烯酸即PBAPBA4k4k­PAA­PAA1.5k1.5k的的THF/THF/甲苯溶液），甲苯溶液），f3f3为为8080％甘油的水溶液待有机溶剂挥发后形成纯水为内水相的％甘油的水溶液待有机溶剂挥发后形成纯水为内水相的PBA­PAAPBA­PAA泡囊分散在甘油溶液中泡囊分散在甘油溶液中 单用单用THFTHF作有机溶剂不能形成乳状液，因作有机溶剂不能形成乳状液，因THFTHF太易溶于太易溶于水，外水相用甘油溶液是为了提高黏度，使水，外水相用甘油溶液是为了提高黏度，使W/O/WW/O/W型复乳稳型复乳稳定f1f1和和f2f2圆管尖口的半径为圆管尖口的半径为2020和和100 100  mm，，f3f3盛于刚好能插盛于刚好能插入入f2f2圆管的方形管内（圆管的方形管内（1 mm1 mm2 2），），f3f3的流向与的流向与f1f1、、f2f2相反产生液滴的速率可通过各液相的流速控制，如生液滴的速率可通过各液相的流速控制，如f2f2形成油滴的速形成油滴的速率低于率低于f1f1形成内水滴的速率，得到的复乳每个油滴中包含若形成内水滴的速率，得到的复乳每个油滴中包含若干小水滴，如果两者形成液滴的速率一致，就得到每个油滴干小水滴，如果两者形成液滴的速率一致，就得到每个油滴只含一个内水滴的复乳，粒径约只含一个内水滴的复乳，粒径约70 70  mm，大小均匀。

大小均匀6262 2. 冷冻干燥法 步骤如下： 将泊洛沙姆188、PEG 1500、Span 85、水及叔丁醇混匀后盛于西林瓶内－10C冷冻30 min 冻干15 h 充氮密封 叔丁醇为冻干溶剂，不另加冻干保护剂，优化条件下制得的冻干粉疏松易分散，粒径2~7m 可用400倍光学显微镜计数6363 3. β3. β环糊精法环糊精法 将将β β环糊精合成环糊精合成PGMA­CDPGMA­CD（右上图）其（右上图）其右上方右上方n n个表示长链个表示长链 另合成另合成PtBA­ADAPtBA­ADA（右下图），其中上方（右下图），其中上方基团形成长链，其下方基团形成长链，其下方为为ADAADA，下页用绿原点，下页用绿原点表示6464 将以上将以上β β环糊精链状物环糊精链状物PGMA­CDPGMA­CD与链状与链状PtBA­PtBA­ADAADA经以下反应，可得空白泡囊，其壳层的内外两经以下反应，可得空白泡囊，其壳层的内外两侧均是侧均是β β环糊精，泡囊的空心可以包载水性介质，环糊精，泡囊的空心可以包载水性介质，环糊精可以包载疏水药物。

环糊精可以包载疏水药物6565十一、结语 1. 1. 聚合物胶束同泡囊目前均处于实验室研究阶段，动物聚合物胶束同泡囊目前均处于实验室研究阶段，动物体内研究的论文都不多，但极有发展前途在应用于临床之前，体内研究的论文都不多，但极有发展前途在应用于临床之前，稳定性、载药量、包封率、毒性和同体内各种组织的相互作用稳定性、载药量、包封率、毒性和同体内各种组织的相互作用等，都有待进一步研究等，都有待进一步研究 2. 2. 聚合物胶束同泡囊均可以由两亲性聚合物在水中自组装聚合物胶束同泡囊均可以由两亲性聚合物在水中自组装形成，聚合物中亲水段的体积比约占形成，聚合物中亲水段的体积比约占2020％～％～4242％时易形成泡囊，％时易形成泡囊，否则易形成胶束胶束主要包载疏水性药物，成为纳米囊或亚否则易形成胶束胶束主要包载疏水性药物，成为纳米囊或亚微囊，泡囊主要包载亲水性药物微囊，泡囊主要包载亲水性药物 3. 3. 具有空心和双分子（或双亲的）壳层结构的叫具有空心和双分子（或双亲的）壳层结构的叫vesiclesvesicles（泡或囊），包括脂质体和泡囊。

人体组织也有叫囊（泡或囊），包括脂质体和泡囊人体组织也有叫囊泡的（如脑组织突触囊泡），为了避免混淆，作为药物载体，泡的（如脑组织突触囊泡），为了避免混淆，作为药物载体，将表面活性剂或双亲性聚合物形成的将表面活性剂或双亲性聚合物形成的vesiclesvesicles叫泡囊比较合适，叫泡囊比较合适，同纳米囊、微囊等平行虽然阳离子和阴离子表面活性剂也可同纳米囊、微囊等平行虽然阳离子和阴离子表面活性剂也可用于制备泡囊，但通常其毒性比非离子型表面活性剂的高，其用于制备泡囊，但通常其毒性比非离子型表面活性剂的高，其给药系统用于临床必需毒性试验合格给药系统用于临床必需毒性试验合格6666 谢谢！！6767。