抑郁症发病机理的研究许恩定（河南城建学院）摘要：抑郁症是一种慢性衰退性、易复发的心境障碍以心境低落、兴趣丧失、无愉快感、精力减退或疲乏感为核心症候组,精神运动性迟滞或激越、自我评价过低、自责、自觉思考能力下降、睡眠障碍等为主要症状近年来在经过科学家的努力研究下，对于认识抑郁症的发病机理有突破性的进展比如说“抑郁症的细胞因子假说”认为细胞因子作为神经调质，可能在抑郁症的病因和病理过程中具有重要作用，抑郁症患者存在前额叶皮质、下丘脑、海马和杏仁核等相关脑区的功能紊乱现象此外还发现抑郁症患者脑电信号(EEG)在节律波形幅度和功率谱等参数中存在着不同于健康人的特征，患者异常归因方式的研究等关键词：抑郁症 细胞因子 下丘脑-垂体-肾上腺轴 海马体 神经递质前言：由于抑郁症是一种持久的心境低落状态, 常伴有焦虑、躯体不适和睡眠障碍等症状从目前情况来看, 抑郁症已成为世界第四大疾患, 而到 2020 年时可能成为仅次于心脏病的第二大疾病目前中国的的抑郁症患者已超过 2600 万, 而且由于抑郁症的病症常常被躯体的病痛所掩盖, 90% 左右抑郁症患者并没有意识到自己可能患有抑郁症并及时就医。
所以我认为对抑郁症应该深入认识，不要盲目和迷茫，应采取科学的态度认真研究，那么究竟什么导致抑郁症的发生？下面我将从三个大方面认真分析抑郁症是如何产生的：一、在神经解剖学、激素及其受体、神经可塑性等方面对抑郁症发生机制的研究1、前额叶皮质前额叶皮质是情绪调控的高级中枢，也是认知、感觉和运动等多级协调体系的重要中枢．ＰＦＣ功能的行使主要通过背外侧部，腹内侧部和眶部来执行和发挥不同的作用．研究报道ＰＦＣ的机能具有不对称性．左侧损伤者易诱发抑郁症状并引起抑郁症［４］ ，而右侧损伤者则易出现躁狂症状．临床上，抑郁症患者存在谷氨酸系统代谢异常的表现，而ＰＦＣ是此类代谢紊乱涉及最多的脑区之一，患者的脑血流量减少和代谢率下降，特别是左前额叶皮质显著．有研究表明，强迫游泳应激后眶额叶皮质Ｆｏｓ蛋白高表达，进一步证实该区参与了应激性抑郁的发生．Ｏｈｉｒａ等以１０名２２～２７岁的健康日本女性个体的实验，结果显示在护理任务中出现左杏仁核和右侧前颞极的活化，而在抑制性任务中表现了左外侧前额叶皮质的活化，包括近中前额叶皮质和中眶额叶皮质这可能是ＰＦＣ在抑郁情绪调节中的重要体现．2、 丘脑和下丘脑丘脑是感觉输入大脑的关键结构．它可将视觉信息由两条通路输入：一条是视信息由后丘脑的外侧膝状体送至视皮质，然后再传至杏仁核、前额叶皮质腹侧或脑岛，另一条通路是丘脑直接将视觉信息传递给杏仁核、前额叶皮质腹侧或脑岛．已有研究显示，至少丘脑核团中的背中核是信息沟通和传递的关键．人类的丘脑损伤表现出对视觉威胁的迟钝反应，也能导致情绪的紊乱，提示与抑郁症发生相关．下丘脑是控制多种重要机能和内脏活动，为植物神经的较高级中枢，对维持内分泌与情绪行为之间平衡起重要作用．下丘脑核团释放神经激素，通过垂体调节全身大多数内分泌腺的活动．其中下丘脑－垂体－肾上腺ＨＰＡ）轴、下丘脑－垂体－甲状腺轴和下丘脑－垂体－性腺轴是参与情绪调节的重要通路，而且相互影响3、 海马海马在情绪行为、学习记忆中发挥重要的调节控制作用．海马与ＨＰＡ 轴的功能异常可能在抑郁症的病因、病理学机制中起关键作用，海马的破坏与ＨＰＡ轴功能亢进互为因果．海马可抑制ＨＰＡ轴的活性，并参与应激反应的抑制调节，由于海马受损而使ＨＰＡ轴对多种应激源的敏感性增加，导致ＨＰＡ轴功能亢进，分泌更多糖皮质激素；而较高水平的糖皮质激素又可选择性地损伤海马使ＨＰＡ轴功能更加亢进．严重抑郁症的神经元凋亡假说认为机体长期较高水平的糖皮质激素会导致海马神经元受损．对嗅觉丧失鼠类的抑郁模型研究发现，嗅觉丧失后会常伴随有行为的紊乱和对恐惧认知的减退，部分原因可能是海马齿状回神经元发育受到阻滞，影响了海马的神经化学成分、形态结构及功能．实验证实，外伤性脑损伤中海马局部改变是认知功能变化的主要原因．研究表明，慢性不可预见性应激会导致抑郁样行为发生，海马脑源性神经营养因子表达降低，一氧化氮合酶表达升高；向海马注射一氧化氮合酶抑制剂，能改变应激引起抑郁症发生所导致的行为变化，包括体重下降的减少、旷场实验中活动能力的降低及游泳不动时间增加等表现．由此说明海马的诱生型一氧化氮合酶抑制物能阻止长期不可预测性应激对抑郁症的加重，表明了海马是参与抑郁症的重要结构．4、 杏仁核杏仁核损伤实验证实杏仁核主要是参与情绪反应而不是焦虑症的生理及行为成因的关键结构，单纯杏仁核的损伤并不能减轻恐惧程度．右杏仁核比左杏仁核对恐惧更容易习惯化，左杏仁核比右杏仁核更容易被恐惧激活，能对刺激进行持续的分析和评价．实验表明左右杏仁核存在功能上的分离，但是未发现杏仁核的性别显著差异或功能单侧化．研究显示，虽然杏仁核并非只对负性应激做出反应，但是杏仁核在抑郁等负性情绪中比积极情绪的表现更加活跃，在负性应激中表现出更大的反应．抑郁症患者杏仁核有增大的现象，左侧表现突出，并且抑郁严重程度与其形态变化呈正相关．研究揭示抑郁症患者杏仁核血流量和糖代谢增加，也与抑郁症复发相关．这是否意味着杏仁核是抑郁情绪发生的关键结构还有待进一步研究5、抑郁症发生的神经内分泌机制ＨＰＡ轴失调是抑郁症的主要标志，主要表现为ＨＰＡ轴功能的亢进，包括中枢促肾上腺皮质激素释放激素分泌增多，外周血促肾上腺皮质激素和糖皮质激素含量升高等．研究表明在抑郁症发生中，多种神经递质或激素通过下丘脑－垂体－外周内分泌腺系统（ＨＰＡ轴，ＨＰＴ轴和ＨＰＧ轴）的功能，影响下游器官功能．应激及其抑郁发生中，ＨＰＡ的活动增强抑制ＨＰＴ轴和ＨＰＧ活动．研究发现某些抑郁症患者ＨＰＡ轴功能亢进可能会导致ＨＰＴ轴功能失调，甲亢患者抑郁症的复发率要高于非甲亢患者．ＨＰＡ轴失调与海马谷氨酸及ＮＭＤＡ 受体、糖皮质激素受体有关．这些都表明抑郁症与ＨＰＡ轴的紧密关系，同时也揭示机体器官功能发挥之间的相互作用和影响．二、关于对抑郁症患者大脑多神经递质的研究分析1、 单胺类假说是抑郁症的主要假说之一,是被公认的,即大脑单胺类神经递质升高或降低。
如五轻色胺(5-HT)假说认为五轻色胺浓度降低则心境低落,记忆力下降,食欲减退,性欲降低,运动减少等一系列症状五经色胺在血小板被破坏时释放出来,是在血清中被首次发现的,人体内绝大部分五轻色胺存在于外周,极少部分存在于中枢神经内,我们所指的引起抑郁症发作的五幾色胺是指存在于中枢神经内的有研究显示,抑郁症患者中,5-HT 在血小板中的含量较对照组显著降低5- HT 受体共有 7 种亚型,其中 5- HT1A 受体是目前被认为与抑郁症最有关的受体,在抑郁症中,5- HT1A 自身受体超敏 ,抑制妈通道的活性,使钱电流减少而缩短动作电位时程,5-HT 的释放量相应减少,5- HT2 受体的亲和力增加,胞内韩水平升高,造成神经元毒性且抑制脑源性神经营养因子(Brain- derived neurotrophic factor, BDNF)生成,使 BNDF 的抗抑郁作用下降另一项实验证实,本病与突触前膜上腺素 a 2 受体可能存在相关性,因此突触前膜皆上腺素 a 2 受体洁抗剂可能为抑郁症的治疔提供新的策略也有报道测量大五个大脑区域(纹状体、额叶、海马区、杏仁核和外侧中隔核)在强迫游泳实验中的抑郁症患者大脑多神经递质分析五经色胺含量,发现这五个区域的含量均下降,提示此五个大脑区域的功能状态可能导致抑郁症的发生。
2、 乙酰胆碱(ACH)假说认为,乙醜胆碱能的升高或降低都会引发抑郁症如胆碱能-肾上腺素能之间的平衡状态被破坏,即胆碱能升高则表现出抑郁状态,肾上腺素能升高则表现出躁狂状态有研究发现抑郁症的胆减能机制与神经胶质结合蛋白有关,神经胶质源结合蛋白由星形胶质细胞分说进入细胞间隙,其与游离 Ach 结合,使细胞间隙 Ach浓度下降,导致抑郁行为乙酰胆碱升高则会出现食欲减退、恶心、呕吐及谵妄惊恐等症状,乙酰胆碱降低则出现记忆力减退,焦虑抑郁状态等症状然而抑郁症的发病也有三种或多种神经递质同时出现改变,有升高的也有降低的,比较常见的有五轻色胺升高的同时多巴胺降低因此也认为多种单胺类神经递质失调诱导抑郁症的发生3.神经内分谈因素下丘脑-垂体- 肾上腺轴(HPA)的功能改变是比较公认的抑郁症发作的病因之一早期研究发现,抑郁症患者存在糖皮质激素水平及其调节异常,抗糖皮质激素具有抗抑郁疗效且抑郁症缓解则 HPA 轴功能恢复正常化,而 HPA 轴功能的紊乱随着年龄增长会愈发明显现认为,正常人群存在 HPA 轴活性的昼夜节律变化 ,促肾上腺皮质激素的昼夜分泌节律与皮质醇的节律变化同步,均表现为晨高夕低,与抑郁情绪晨重夕轻相符钟晓明等的实验研究证实,慢性应激抑郁模型大鼠血浆促醫上腺皮质激素及皮质醇浓度明显升高,苏郁胶囊能通过降低慢性应激抑郁大鼠血菜皮质醇及促肾上腺皮质激素浓度而逆转抑郁大鼠的行为异常。
下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)当甲状腺激素水平降低时可引发抑郁症,因此其是抗抑郁剣的增效剂4.脑源性神经营养因子减退很多研究结果表明,抑郁症患者中枢和外周脑源性神经营养因子(BDNF)水平降低,这种现象可以被抗抑郁药物治疗所逆转,结果提示,抑郁症可能是一种神经退行性疾病成纤维细胞生长因子可以调控大脑海马区神经元的再生从而对应激引起的神经元损伤起到保护作用本病的病理过程可能有成纤维细胞生长因子的参与,也是作为本病的病因之一,但其作用机制还不明确研究证实,缺乏 BDNF 的营养支持可导致抑郁症,且将神经生长因子(NGF)或睫状神经营养因子(CFTN)注射进侧脑室,则可使抑郁模型的大鼠行为恢复正常并修复海马神经元,呈现抗抑郁活性药物治疗抑郁症是使 CREB 通过_酸化的信号转导,继而激活相关基因转录来调节 BDNF 蛋白表达增加神经信号诱导突触的连惯性和稳定性达到抗抑郁作用三、细胞因子的作用1 细胞因子概述1.1 外周细胞因子的产生细胞因子是由免疫活性细胞分泌的具有调节免疫应答生物活性的信号分子它包括白介素（interleukin, IL） 、干扰素（ interferon, IFN）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）等几类，根据在炎症反应中的不同作用又可分为炎性细胞因子和抗炎性细胞因子。
炎性细胞因子直接和间接参与炎性过程，如：IL-1，IL-6，IFN-γ 和TNF-α而抗炎性细胞因子通过抵抗细胞激活和炎性调节子的产生抵抗免疫应答，包括：IL-4，IL-10 ，IL-13 等炎性细胞因子中的TNF， IL-1，IL-6 和趋化性细胞因子又被称为前炎性细胞因子，是启动炎症反应的关键细胞因子，可以由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导外周细胞因子生成的数量主要依赖免疫激活的状态在急慢性细菌感染和组织损伤等病理情况下，免疫系统被激活，单核－巨噬细胞活动增加，前炎性细胞因子，如IL-1，IL-6 和 TNF-α 产生和释放增加在病毒感染的情况下，激活的 T 细胞分泌 TNFs 起主要作用躯体应激（如感染，慢性炎症和组织损伤）和心理应激如恐惧、慢性温和应激都可以影响前炎性细胞因子的产生，能够导致大鼠外周血液2、免疫系统在一些心理精神障碍中具有重要作用，抑郁症可看作是一种心理神经免疫紊乱性疾病生理应激和心理应激能激活免疫系统，导致细胞因子的产生，从而影响中枢神经系统的多个方面，包括神经递质代谢、神经内分泌功能、神经可塑性以及与行为改变有关的信息过程总结：虽然已有许多证据表明抑郁症涉及免疫的多方面的变化，这些变化不但促成许多躯体疾病的形成和加重，而且可能是抑郁症本身的病理生理基础。
其中细胞因子在抑郁症中的作用受到了特别的关注，并积累了越来越多的资料，但细胞因子在调节抑郁症中的确切角色仍需进一步确认，这将继续是今后重要的研究方向另一方面，基于许多资料已。