酮洛芬的工艺合成1 产品简介1.1 中英文名称，分子式，结构式 名称：酮洛芬英文名：ketoprofe化学名：3-苯甲酰基-a-甲基苯乙酸分子式： C16H15O3结构式：1.2 物化性质白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭在甲醇中极易溶，在乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在水中几乎不溶熔点约93—96°C为芳基烷酸类化合物1.3用途常用的非甾体抗炎镇痛药，具有抗炎，解热，镇痛作用1.4 前景分析酮洛芬为一种强效非甾体抗炎药，是近年来应用于临床的高效解热，镇痛药物 对风湿，类风湿性关节炎，脊髓炎，痛风等疾病有良好的效果 随着国内经济的快 速发展，酮洛芬药物生产技术不断提升，酮洛芬行业发展迅速与此有关的药物如 酮洛芬贴剂，酮洛芬缓释胶囊，酮洛芬分散片等药物得到广泛的生产应用国内企 业为了获得更大的利润收益，在生产规模和产品质量上不断提高 ，与之相关的核 心生产技术应用与研发成为业内企业关注的焦点技术工艺的优劣直接决定企业的 市场竞争力，相应的酮洛芬合成的工艺流程不断地得到进一步的改进和提高2 合成方法2.1 第一种合成方法(1) 合成原理以苯甲酸为起始原料，经溴化、 Friedel-crafts 反应、 Grignard 反应制得 3 乙 酰基二苯酮，再经 Darzens 反应制得酮基布洛芬。
2) 合成所需要的原料苯甲酸,铁粉, 溴,五氯化磷,无水三氯化铝，镁粉，醇钠的乙醇溶液，氯乙酸乙 酯乙腈，无水四氢呋喃(3) 生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等第一步：3-溴苯甲酸的制备在干燥的四颈瓶中，加入73.2 g(0.6 mol)化合物苯甲酸、4g还原铁粉，于 100°C〜150°C搅拌0.5h，滴加18 mL(0.35 mol)溴，加毕搅拌1 h,追加4g铁粉和 18 mL溴，于150C搅拌2h后，再于260C搅拌3h,将产物溶于稀碱中，过滤后， 用盐酸酸化使其析出晶体，重结晶，干燥得白色粉末固体第二步：3-溴二苯甲酮的制备在干燥的三颈瓶中，依次加入化合物3-溴苯甲酸55g(0.275mol)、五氯化磷 59.8(0.333mol)及无水苯187.5mL,于80C搅拌回流2 h,用冰盐浴冷却至5°C以下, 缓慢加入无水三氯化铝71.9g(0.95mol)，温度控制在10C以下，约1h加完，在45〜 60C搅拌回流5 h,冷至室温后，将反应液倾入冰(500g)和浓盐酸(200mL)的混 合液中，分出有机层，水层用苯提取(100mLX2) •合并有机层，依次用饱和碳酸氢 钠溶液200mL和水(200mLX2)洗至中性，无水硫酸镁干燥，常压回收溶剂，得淡 黄色固体70g。
第三步：3-乙酰基二苯酮的制备滴加在干燥的四颈瓶中，依次加入镁粉lg,无水四氢咲喃25mL和少许碘粒.加 热搅拌至60〜100°C时，llg(0.04mol)化合物3-溴二苯甲酮和无水四氢咲喃35mL 的混合液，加毕，搅拌2.5h，冷至室温，滴加乙腈55mL (0.086mol)和无水四氢咲 喃15mL的混合液，加毕搅拌4h,回流3h,减压回收溶剂，加20%盐酸100mL，回流 3h,放置过夜，加入三氯甲烷100 mL,搅拌，静置，分出有机层，依次用饱和碳酸 氢钠溶液(100mLX2)和饱和氯化钠溶液(100mLX2)洗至中性，无水硫酸镁干燥, 回收溶剂后，得黄色液体10g第四步：酮洛芬的制备在三颈瓶中将11.2g (0.05mol)化合物3-乙酰基二苯酮和8g(0.05mol)氯乙酸 乙酯溶于50mL乙醇中，边搅拌边滴加醇钠的乙醇溶液30 mL,回流2h,加入30%氢 氧化钠溶液40mL，搅拌2h,用盐酸调至pH5,回流1h,加重铬酸钾和硫酸的水溶液 (1 : 4)，滴至变绿为止•用苯-石油醚(V : V=3 : 10)萃取上述液，分出有机层，减压回收溶剂，得黄棕色油状物，放置固化，用苯-石油醚重结晶，得白色晶体 7g。
4) 工艺流程图苯甲酸 铁，溴过滤，干燥，纯化(5) 产率计算，成本核算：收率为 60%2.2 第二合种成方法(1) 合成原理酮洛芬的合成方法常以腈乙基二苯甲酮为原料，经浓硫酸水解制(2) 合成所需要的原料：腈乙基二苯甲酮、乙二醇、氢氧化钾、盐酸、丙酮(3) 生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等 第一步：酮洛芬粗品的合成在三口烧瓶中投入腈乙基二苯甲酮5g和乙二醇5mL,加热搅拌使之完全溶解 在烧杯中加入3g氢氧化钾，加入5mL纯化水，搅拌至溶解完全待腈乙基二苯甲酮溶 液升温至150°C,将配好的氢氧化钾溶液倒入反应器中控制温度150°C反应45min,原 料全部转化为K盐，待反应液冷却，加入60mL纯化水稀释，继续搅拌，待用用试 剂盐酸将制得的K盐水溶液;pH调至8〜9,加入0.5g活性炭，搅拌加热30min，趁热 过滤；配置0.5mol/L的盐酸水溶液150mL，将滤液缓慢滴加到稀盐酸溶液中，并搅 拌，先慢后快直至滴加结束将析出的固体过滤，滤饼放入烘箱干燥，得粗产物5.3第二步：产品纯化将所得的粗产品溶于10mL丙酮，搅拌直至全部溶解，加入0.5g活性炭，加热脱 色30min，趁热过滤。
4) 工艺流程图腈乙基二苯甲酮乙二醇氢氧化钾 溶液酸(5) 产率计算，成本核算：收率达 99.1%2.3 第三种合成方法(1) 合成原理以3-氰甲基苯甲酸为起始原料，经过Friedel -C rafts、单甲基化、水解3步得酮洛芬NO2h3c o(2) 合成所需要的原料对硝基苯乙酮，碳酸二甲酯，三乙基氯化铵，亚硫酰氯，苯，氯化铝，碳酸钾 等3) 生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等第一步：5-( 2-甲基-1,3-二噁烷-2-基)-7-苯基苯并［c］异噁唑(3)的制备对硝基苯乙酮(100g,0.6mol)苯(500ml )、乙二醇(120ml, 2.2mol)、对甲苯 磺酸(1.5g, 7.9mmol)回流带水15h，加入苯(100ml),静置30min,下层(醇层)趁 热用苯(20ml)提取，合并苯层，减压回收苯后降至35°C，加入含氢氧化钠(124g) 的95%乙醇(500ml)，搅拌，30min内于45C滴加苯乙腈(74ml，0.6mol)，滴毕，于 57〜60C反应7h，室温静置过夜搅拌下加水(350ml )后继续搅拌30min，过滤， 滤饼用水洗至中性，80C干燥后得到浅黄色固体(3)。
第二步： 2- 氨基-5- 乙酰基二苯甲酮(4)的制备3(50g，0.2mol)、95%乙醇(400ml)和36%盐酸(8ml，0.1mol)升温至60〜70°C， 保温搅拌30min后降至40C以下，加60〜80目铁粉(47g，0.9mol)，缓慢升温回流反 应2h，降至70C，用固体氢氧化钠(约3.7g)调至pH 7.2〜7.5，趁热过滤，滤液减压 回收乙醇后降至室温析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗后于80 C烘干，得黄色固 体4 (39.1)g第三步： 3-乙酰基二苯甲酮(5)的制备4(26.0g, 0.1mol)溶于乙醇(60ml)和浓硫酸(14ml) ， 15C搅拌下慢慢加入亚 硝酸钠(8.5g, 0.1mol)的水溶液(100ml)，装上冷凝器后缓慢升温，有大量氨气逸 出，改水浴为油浴、回流装置为分馏装置，小心蒸除乙醇及乙醛，汽温达80 C时停 止降温后用苯(50m l)提取，用少量水和5%氢氧化钠溶液洗后再用水洗至中性无 水氯化钙干燥后常压蒸除溶剂，减压收集152〜156°C/30Pa馏份，得浅黄色液体5g第四步：酮洛芬的合成(6)的制备在装有冷凝管、机械搅拌器的500mL三颈烧瓶中，加入3-苯甲酰基-a-甲基苯乙 腈50g(0.212mol)、冰醋酸50mL, 49%硫酸溶液100mL(浓硫酸:水二1:1),搅拌升温 并保持在125-130度之间回流4.5h后,逐渐降至40度加入水150mL,冷却至室温后加 甲苯50mL,搅拌后，静置分层，分出有机相，水相用甲苯萃取50mLX2,合并有机相。
有 机相水洗至中性，用1O%KOH溶液调至pH值＞10以上，静置分层，回收甲苯，水相 用活性炭脱色后过滤，滤液先用36%乙酸调至中性，再用10%盐酸调至卩円值＜ 2,析出 白色固体，干燥得粗品50.5g定纯度为98.5%，用苯，石油醚重结晶，过滤，干燥得 白色固体(6),称重48.9g4) 工艺流程图(5) 产率计算，成本核算：总收率达73.8%3优缺点评价第一种合成方法：反应过程简单，易操作 ，产率高，但反应时间较长第二种合成方法：本工艺以腈乙基二苯甲酮为原料，经碱性条件下水解得酮洛 芬反应时间从10h缩短为1h,副反应少，原料转化率高，产品收率达温度过低反应 速率偏低，反应时间过长，能耗较大，温度过高，有明显的自身缩合副产物生成(高 于150°C就有明显的副产物生成)溶剂对该反应有着重要的影响乙二醇溶解性及反应 性较好，且乙二醇与水互溶，后处理非常简便，本方法可以供工业化生产第三种合成方法：新甲基化试剂碳酸二甲酯为代替传统的CH3I，ch抑，(CH3 ) 2SO4等甲基化试剂，副产物少，有利于产物的分离纯化；同时避免了CH3I, CH3Br, (CH3)2S04的剧毒性，反应条件温和，改善了工作环境；以3-氰甲基苯甲酸为起始 原料，经Friede l-C rafts反应、a-单甲基化，水解3步反应制得酮洛芬，合成路线 短、收率高、操作简单等优点， 适合大生产。
总体来说第三种合成方法较好4酮洛芬的红外表征图谱在酮洛芬红外光谱中在1600-1700/cm有二重峰为酮洛芬的N-H伸缩振动区5 参考文献[1] 陈芬儿，张文文•酮洛芬的合成[J]•中国医药工业杂志，1991, 22(8):334-335.[2] 陈芬儿，张文文,董恩莲•酮洛芬的合成改进方法[J]•中国医药工业杂志，1992,23(7):290-292.[3] 余红霞，郭峰，陈芬儿• •酮洛芬的合成改进方法J] •中国医药工业杂志，1992,13(2):97-98.[4] 吕布，汪永忠，李颖.酮洛芬的合成改进方法[J]•中国药物化学杂志，2000,10(2):127-128.[5] 胡钊侠•酮洛芬的合成新工艺：CN, 1143624[P].1997-02-26.[6] 万江陵，冯秀梅，陈芬儿•羟基缩合法合成酮洛芬[J].华西药学杂志，1996,11(4):221-222.。