单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020-9-10,,‹#›,结直肠的锯齿状病变及其肿瘤,,The serrated lesions and related tumors in the colon and rectum,,结直肠的锯齿状病变及其肿瘤 The serrated les,1,“息肉”（polyp）,肠道管腔上皮的增生与脱落失去平衡,“息肉”定义为任何粘膜的隆起,有柄（pedunculated）和广基（sessile,，无蒂,）,,“息肉”（polyp）肠道管腔上皮的增生与脱落失去平衡,2,结肠的息肉样病变,肿瘤性息肉,增生性息肉和锯齿状病变,腺瘤性息肉（伴有或不伴有异型增生）,管状腺瘤,管状绒毛状腺瘤,绒毛状腺瘤,遗传有关息肉综合征（P-J息肉等）,非肿瘤性息肉,幼年性息肉,炎性息肉,错构瘤性息肉,,结肠的息肉样病变肿瘤性息肉,3,Classification of Serrated Colonic Polyps (WHO 2010 modified),Non-dysplastic Serrated Polyps,Normal architecture, normal proliferation,Microvesiculalr HP,Goblet cell HP,Mucin-poor HP,Abnormal architecture, abnormal proliferation,Sessile serrated adenoma/polyps,Dysplalstic Serrated Polyps,Sessile serrated polyp with dysplasia,Serrated adenoma,（,traditional,）,Conventional adenoma with serrated architecture,Unclassifiable serrated polyp (either with or without dysplasia),,,Classification of Serrated Col,4,2010,年版,WHO,分类,将传统的增生性息肉类病变列入癌前病变,称为,散发性锯齿状息肉,（,sporadic serrated polyps,）,增生性息肉（,Hyperplastic polyps, HPs,）,广基锯齿状腺瘤,/,息肉（,sessile serrated adenoma/polyp, SSA/P,）,传统锯齿状腺瘤（,traditional serrated adenoma, TSA,）,建议不再使用巨大增生性息肉，增生性息肉变种，和锯齿状腺瘤等命名,广基锯齿状腺瘤和广基锯齿状息肉为同义词,不能区分的病变称为“锯齿状病变，不能分类”,,2010年版WHO分类将传统的增生性息肉类病变列入癌前病变,5,锯齿状病变的范围,定义：上皮呈锯齿或星状排列的上皮性息肉,包括：,增生性息肉（,Hyperplastic polyp, HP,）,广基（无柄）锯齿状腺瘤,/,息肉（,Sessile serrated adenoma / polyp, SSA/P,）,传统锯齿状腺瘤（,Traditional serrated adenoma, TSA,）,锯齿状病变的范围定义：上皮呈锯齿或星状排列的上皮性息肉,6,增生性息肉（,HP,）,占锯齿状病变的,75%,以上,分为,微泡状（,microvesecular,）,富于杯状细胞（,goblet-cell rich,）,粘蛋白减少（,mucin-poor,）,共同组织学特点为：,隐窝拉长和不同程度的腺腔呈锯齿状,隐窝直，增殖细胞位于下,1/3,锯齿状腺腔位于接近腔面处,隐窝基底狭窄，由未分化细胞（干细胞）组成，并可见散在的神经内分泌细胞,,增生性息肉（HP）占锯齿状病变的75%以上,7,Adenomas and classical Hyperplastic polyps,近端结肠多见,一般小于,5mm,可以多发,Adenomas and classical Hyperpl,8,增生性息肉（,hyperplastic polyp,）,D.IV,型胶原免疫组化染色显示胶原增多,增生性息肉（hyperplastic polyp）,9,增生性息肉的亚型,微泡型（最多见）,腺上皮内有小滴状粘液，伴有或不伴有杯状细胞,锯齿更为明显,无细胞不典型性,富于杯状细胞型（少见）,几乎全部细胞为杯状细胞,锯齿较为不明显,无细胞不典型性,粘液减少型（罕见）,粘液减少,锯齿明显,反应性细胞核不典型性,增生性息肉的亚型微泡型（最多见）,10,微泡型,HP,Sessile,广基（无柄）,微小粘液泡位于胞浆内,左半结肠多于右半结肠,直径一般小于,0.5 cm,微泡型HPSessile 广基（无柄）,11,Hyperplastic polyp,，,microvesicular type,Hyperplastic polyp，microvesicu,12,Microvesicular Hyperplastic polyps,Microvesicular Hyperplastic po,13,Hyperplastic polyp - microvesicular,Hyperplastic polyp - microvesi,14,富于杯状细胞型,HP,广基,锯齿不明显,隐窝拉长,杯状细胞增多,富于杯状细胞型HP广基,15,增生性息肉，富于杯状细胞型,增生性息肉，富于杯状细胞型,16,粘液减少型,HP,广基,粘液分泌减少,锯齿明显,隐窝扩大,腺体上皮细胞小,胞浆少,粘液减少型HP广基,17,增生性息肉，粘蛋白减少型,增生性息肉，粘蛋白减少型,18,Hyperplastic Polyps,Molecular,Features,Microvesicular,Goblet cell,Braf,80%,Rare,Kras,Rare,54%,CIMP-high,68%,Rare,P53,-,-,Hyperplastic PolypsMolecular F,19,广基锯齿状腺瘤,/,息肉（,SSA/P,）,扁平，宽，广基,隐窝扭曲,分化与增殖异常,右半结肠多于左半结肠,一般直径大于,0.5 cm,占所有结肠息肉的,9%,广基锯齿状腺瘤/息肉（SSA/P）扁平，宽，广基,20,广基锯齿状腺瘤,/,息肉,广基锯齿状腺瘤/息肉,21,广基锯齿状腺瘤,/,息肉,广基锯齿状腺瘤/息肉,22,结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件,23,广基锯齿状息肉,/,腺瘤,A.,锯齿状隐窝含有粘液分泌，,B.,隐窝基底部扩张,C.,隐窝基底分支状，,L,形或者倒,T,形，,D.C,图的放大,广基锯齿状息肉/腺瘤 A.锯齿状隐窝含有粘液分泌，B.隐窝,24,,结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件,25,,结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件,26,Sessile serrated adenoma with,dysplasia,Sessile serrated adenoma with,27,Sessile serrated adenoma with dysplasia of the colon,Sessile serrated adenoma with,28,锯齿状腺瘤伴有高级别异型增生,A.,典型锯齿状腺瘤区域与异型增生分界明显,B.,同,A,C.,高倍显示无异型增生的锯齿状腺瘤腺体,D.,高倍显示高级别异型增生腺体，上面腺体,无异型增生,锯齿状腺瘤伴有高级别异型增生,29,结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件,30,锯齿状腺瘤癌变,A.,成角异型腺体侵入粘膜下层,B.,表面腺体为典型锯齿状腺瘤,C.,淋巴管内癌栓,锯齿状腺瘤癌变,31,增生性息肉与广基锯齿状腺瘤的鉴别,大小一般小于,0.5cm,分裂相少，仅见于隐窝基底,核异型性在基底部，轻度,,隐窝扩张（锯齿）见于表面,胞浆不嗜酸性,无表面细胞核分层,无水平隐窝,表面上皮基底膜胶原带增厚,大小一般大于,0.5cm,分裂相多，见于隐窝基底和中部,核异型性中度以上，见于隐窝基底和中部,隐窝扩张（锯齿）见于基底部和整个腺体,胞浆嗜酸性,表面细胞核分层,可见水平隐窝,表面上皮基底膜胶原带不增厚,增生性息肉与广基锯齿状腺瘤的鉴别大小一般小于0.5cm大小一,32,广基锯齿状腺瘤,/,息肉（,A,）和增生性息肉（,C,）的,MUC-6,免疫组化染色,（,B,，,D,），显示隐窝底部增生区的不同,from Modern pathology,广基锯齿状腺瘤/息肉（A）和增生性息肉（C）的MUC-6免疫,33,结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件,34,广基锯齿形腺瘤,/,息肉（,SSA/P,）,占所有结直肠锯齿状病变的,15-25%,现在被认为是散发性具有微卫星不稳定性（,MSI,）的癌的前体病变,可能也是,CpG,岛甲基化所致微卫星不稳定性癌的前体,形态学特点,增生区细胞的改变导致的正常隐窝结构的彻底改变,增生区细胞不仅位于隐窝基底，而且到达隐窝的下,1/3,，甚至更高，不对称分布,Ki67,染色可很好地显示增生细胞分布,隐窝基底扩张呈,L,或倒,T,字母样，或锚样,锯齿状腺腔明显，出现在隐窝基底部，而增生性息肉的锯齿状腺腔出现在隐窝的腔面,核不典型性轻微，可以出现在隐窝任何区域，包括隐窝顶部,直管状隐窝可以出现，但不超过,1/3,腺体,广基锯齿形腺瘤/息肉（SSA/P）占所有结直肠锯齿状病变的1,35,广基锯齿形腺瘤,/,息肉（,SSA/P,）,SSA/P,伴有异型增生（,dysplasia,）,该病变伴有,MLH1,基因甲基化和微卫星不稳定（,MSI,）,形态学上除了类似传统的腺瘤（细长的富于染色质的细胞核和胞浆嗜碱性），还可见细胞呈立方状，胞浆嗜酸性，泡状核和明显的核仁，称为“,serrated dysplasia”,以前称为“,mixed SSA/P-tubular adenomas”,较传统腺瘤更加容易进展为癌,广基锯齿形腺瘤/息肉（SSA/P）SSA/P伴有异型增生（d,36,SSA/P Diagnosis Interobserver Concordence,Category,First round,Second,round,Third round,TSA,0.81,0.78,0.83,SSA/P,0.45,0.32,0.49,HP,0.52,0.42,0.52,Overall,0.56,0.47,0.58,Concordance on each category (K value),Am J Surg Pathol 2008,232:30-35,SSA/P Diagnosis Interobserver,37,传统锯齿状腺瘤（TSA）,该术语原来用于所有的伴有锯齿状病变和异性增生的病变,因此，TSA，伴有细胞学上异型增生的SSA/P，和具有锯齿状结构的腺瘤均可诊断为TSA，造成混乱，因此，WHO分类建议不再使用“锯齿状腺瘤”,重新定义的TSA指：绒毛状生长，上皮细胞有异型增生，但不同于传统腺瘤的异型增生,以往的“丝状息肉”现在收入TSA，作为一个亚型,少见，约为1%,,,传统锯齿状腺瘤（TSA）该术语原来用于所有的伴有锯齿状病变和,38,传统锯齿状腺瘤（TSA）,突出粘膜，无柄，绒毛状,粘膜上皮为高柱状，核呈铅笔状，排列致密，胞浆嗜酸性,分裂相极少见,流产隐窝（abortive crypt），指未到达粘膜肌的隐窝，又称为“异位隐窝”（ectopic crypt）,为老化的腺瘤,与SSA/P鉴别重要，因为TSA与高度MSI无关，而可能与低度MSI有关,传统锯齿状腺瘤（TSA）突出粘膜，无柄，绒毛状,39,传统锯齿状腺瘤（,TSA,）,有蒂或者广基,嗜酸性胞浆,粘液减少,左半结肠多于右半结肠,大小不一,传统锯齿状腺瘤（TSA）有蒂或者广基,40,Traditional serrated adenoma,Traditional serrated adenoma,41,结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件,42,结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件,43,丝状息肉病（,filiform polyposis,）,粘膜突起呈手指状,镜下见粘膜覆盖的具有平滑肌,和血管的粘膜下层,丝状息肉病（filiform polyposis）,44,“,Filiform,”,Serrated Adenoma,“Filiform”Serrated Adenoma,45,TSA,TSA,46,TSA: molecular features,Braf 30-60%,Kras 10-27%*,APC 5-28%,MGMT 17-26%,P53 19-20%,,*associated with HGD and carcinoma,,TSA: molecular featuresBraf 3,47,Molecular Changers in TSA According to Anatomic Site,Location colon,Kras,Braf,MGMT,hMLH1,APC*,1,Left (m=79),34.2%*,2,55.7%,58.2%,51.9%,35.4%,Right (N=33),15.2%,54.6%,75.8%,66.7%,39.4%,*1 Methylation *2 P=0.03 Kim et al. AJSP 2010,34(5):667-675,Molecular Changers in TSA Acco,48,Adenoma with serrated architecture,Adenoma with serrated architec,49,增生性息肉病,（Hyperplastic Polyposis,）,WHO2010年分类改为,锯齿状息肉病,定义,至少有5个组织学诊断的位于近端到乙状结肠的增生性息肉，其中2个直径大于10mm,或者,具有任何数量的位于近端到乙状结肠的增生性息肉，病人的直系亲属有增生性息肉病,或者,结肠增生性息肉数量大于30个,形态学上主要为SSA/P，少数为HPs,可能有遗传倾向,进展为结肠癌可能性增加,增生性息肉病 （Hyperplastic Polyposis,50,锯齿状息肉病,A.多个息肉,B.典型病变,C.无柄锯齿状,息肉,D.伴有异型增生,锯齿状息肉病,51,关于锯齿状息肉的问题,微泡性增生性息肉与广基锯齿状腺瘤,/,息肉的最少的形态学鉴别诊断标准？,mvHP,与,SSP,具有相同的分子生物学改变，但分布定位不同,...,在,SSP,病变中可以发现,mvHP,存在的大片区域,仅仅需要一个,L,形隐窝就可以诊断,SSP,？,大小和定位是否可以帮助,mvHP,和,SSP,的诊断？,mvHP,一般小于,5mm,，位于左半结肠,SSP,伴有,”dysplasia”,的诊断,强调在,SSP,内有异型增生,如果在临近的管状腺瘤有异型增生，不应计入,关于锯齿状息肉的问题微泡性增生性息肉与广基锯齿状腺瘤/息肉的,52,关于锯齿状息肉的问题,SSP,与,TSA,的关系？,二者并无联系，仅仅是命名相似,TSA,罕见（少于所有结肠息肉的,1%,），常常位于左半结肠，有独特的形态学,MR enzymes retained; often KRAS mutations; development of HGD associated with P53 mutations,杯状细胞性增生性息肉（,Goblet cell HP,）,与,mvHP,无关,常常位于远端结肠，罕见有,BRAF,突变，,50%,有,KRAS,突变,锯齿状息肉综合征,以前称为增生性息肉综合征,为多发,mvHP,和,SSP,，（,generalized methylation,）,→,endoscopic surveillance, surgery?,关于锯齿状息肉的问题SSP与TSA的关系？,53,,结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件,54,BRAF V600E,expression in serrated lesions,BRAF V600E expression in serra,55,BRAF V600E,突变是结肠锯齿状病变癌变途径中的重要突变,近来发现,mvHP,于,SSA/P,具有同样的组织学和分子生物学特点，因此也被认为示结直肠癌的癌前病变,奥地利维也纳大学用免疫组化方法检测,194,例结直肠锯齿状病变，其中,42,例,SSA/P,，,16TSA,，,136,例,HP,和,20,例管状绒毛状腺瘤的,BRAF V600E,突变，同时用分子生物学方法检测,BRAF,基因,15,号外显子和,KRAS,基因的,2,号外显子突变,结果：,BRAF V600E,阳性,SSA/P 42/42 100%,TSA 15/16 94%,HP 84/136 62%,mvHP,病例中,BRAF v600E,表达与锯齿状病变的细胞异型性相关,BRAF V600E,的免疫组化染色阳性可以提示,HP,向,SSA/P,进展，和进一步进展为,BRAF V600E,突变的结直肠癌,,,,Moderm Pathology 2014, 27,135-144,BRAF V600E突变是结肠锯齿状病变癌变途径中的重要突变,56,结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件,57,结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件,58,结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件,59,结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件,60,,,Gut, 2017;66(1):97-106,Gut, 2017;66(1):97-106,61,最近的,《Gut》,杂志刊登了,Bettington,等做的一项相关研究（,Clinicopathological and molecular features of sessile serratedadenomas with dysplasia or carcinoma. Gut, 2017;66(1):97-106,）。
该课题组首次对大样本（,137,例）合并异型增生或癌变的锯齿状腺瘤的临床病理及分子学特征进行探索研究，以期更加准确的了解其临床特征以及癌变机制，从而争取做到早期发现，靶向治疗,该研究收集患者的临床数据并汇总统计，并对样本进行,BRAF,、,KRAS,基因突变及,CpG,岛甲基化表型（,CIMP,）的检测，以及对,MLH1,、,p53,（可评估抑癌基因,TP53,突变情况）、,p16,（由,CDKN2A,编码，一种肿瘤抑制蛋白）、,β,连环素（表示,WNT,途径激活）及,0-6-,甲基鸟嘌呤,DNA,甲基转移酶（,MGMT,，一种错配修复系统中的,DNA,修复酶）进行免疫组织化学染色,最近的《Gut》杂志刊登了Bettington等做的一项相关,62,P16 immunostaining,P16 immunostaining,63,Beta-catenin immunostain,Beta-catenin immunostain,64,A MMRD,（错配修复缺陷）,SSAD,；,B MMRP,（错配修复正常）,SSAD,，二者形态学均为扁平生长，有锯齿状改变和异型,增生；,C,和,D,为,MLH1,免疫组化染色，,C,有缺失，,D,有核表达；,E,和,F: P53,免疫组化染色，,E P53,缺失，,F P53,过度表达,A MMRD（错配修复缺陷）SSAD；B MMRP（错配修复,65,结果,锯齿状腺瘤的平均大小为,9mm,，,86.5%,的标本位于结肠近端,SSAD,患者年龄与合并癌变的,SSAs,患者年龄相仿，但是较单纯,SSAs,患者大,17,年,92.7%,为,BRAF,突变型，,94%,表现为,CIMP,SSAs,恶变过程中，根据,MLH1,表达水平分为,MMRD,组（,74.5%,）与错配修复功能正常（,mismatch repair proficient,，,MMRP,）组（,25.5%,）。
相比于,MMRP,组，,MMRD,组表现为高龄（,76.7%/71%,；,p<0.0029,）、女性（,70%/36%,；,p<0.0008,）、近端结肠（,91%/72%,；,P<0.02,）、,CIMP,（,98%/80%,；,p<0.02,）以及缺乏,p53,（,7%/34%,；,p<0.001,）等特征,锯齿状腺瘤异型增生或癌变区域,p16,的缺失（,43.1%,）以及核,β,连环素的表达（,55.5%,），在两组患者中均为常见,结果,66,该研究可以得出以下结论：,合并异型增生或癌变的,SSAs,直径一般较小（,<10mm,），但稍大于单纯,SSAs,大部分位于结肠近端，内镜下不易发现,大约,3/4,患者由,MMRD,途径介导癌变过程,尽管发生率较低，但,MMRP,患者更易进展为侵袭性高的结直肠癌亚型，故亦有重要意义,根据上述年龄变化，可以推测,SSAs,经历一段时间相对较长的无异型增生期（大约,17,年），而后迅速癌变其癌变过程涉及,MLH1,及,CDKN2A,基因的沉默、,WNT,途径的激活以及,TP53,基因的突变,因此，努力做到早期发现单纯,SSAs,并予以完整切除以及清楚了解其癌变过程中涉及的分子生物学机制，从而进行靶向化学治疗，有利于患者预后,该研究可以得出以下结论：,67,Molecular Abnormalities of Colon Polyps and Cancer,Polyp/cancer,CIMP,high,MLH1,methylation,MSI,Braf,Kras,Conventional,Ad,+,-,-,-,++,CIN,+/-,-,-,+/-,++,Cancer Lynch,-,-,+++,-,++,Cancer CIMP-high,+++,+++,+++,+++,-,HP,+,-,-,+,+,SSA/P,+++,-,-,+++,-,SSA/P with,dys,+++,++,++,+++,-,TSA,++,-,-,+,+,,,Rex et al, Am J Gastroterol 2012,Molecular Abnormalities of Col,68,Serrated Pathway of Colon Cancer:,The Hypothesis,Normal,HP,MSI-H,Invasive,CRC,SSA/P,→,→,→,BRAF,CIMP,MSI,,,,Serrated Pathway of Colon Canc,69,结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件,70,结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件,71,锯齿状息肉的处理,增生性息肉 （,HP,）,活检,/,息肉切除术,锯齿状腺瘤,/,息肉 （,SSA/P,）,息肉切除术（全部）,Adenoma-like surveillance?,SSA/P with dysplasia,息肉切除术（全部）,TSA,Advanced adenoma surveillance?,Colectomy for non-complete excisions?,锯齿状息肉的处理增生性息肉 （HP）活检/息肉切除术锯齿状腺,72,小结：锯齿状病变,锯齿状病变在临床表现，肠镜所见，形态学，免疫组化和分子生物学上均与一般结直肠息肉，腺瘤和腺癌不同,HP,与,SSA/P,偶尔有些鉴别困难,异型增生与无异型增生诊断重复性更好,TSA,可能为一组异质性的病变？,右半结肠与左半结肠的定位可能比组织学（,HP vs SSA/P,）更为重要？,SSA/P,的,MSI,增高，,BRAF,基因突变和,TSA,的,Kras,突变提示疾病进展,小结：锯齿状病变锯齿状病变在临床表现，肠镜所见，形态学，免疫,73,谢谢,谢,74,。