第十一章 其他抗菌药物第一节 磷霉素磷霉素（Fosfomycin）是1967 年从土壤里的链丝菌中发现的一种广谱抗生素，其分子量很小，是一个具有全新化学结构的抗生素1970 年人工合成，1972 年我国完成了生产工艺研究1978 年起在国内生产并应用于临床抗菌作用】磷霉素对革兰阳性和革兰阴性需氧菌具广谱抗菌作用该药在体外及体内对下列细菌具良好抗菌作用：大肠埃希菌、志贺菌属、金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌（包括甲氧西林敏感及耐药株）和粪肠球菌磷霉素对以下细菌体外亦具抗菌活性：流感嗜血杆菌、沙门菌属、霍乱弧菌、脑膜炎奈瑟球菌、链球菌属、屎肠球菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙雷菌属、假单胞菌属，但抗菌活性较青霉素类及头孢菌素类差本品与β内酰胺类、氨基苷类、万古霉素、氟喹诺酮类等抗菌药联合使用具有协同作用，亦可用于铜绿假单胞菌、甲氧西林耐药葡萄球菌感染的治疗（后者作为联合用药之一）磷霉素可与催化肽聚糖合成的磷酸烯醇丙酮酸转移酶不可逆性结合，使该酶灭活，阻断细菌细胞壁的合成，从而导致细菌死亡药代动力学】空腹口服磷霉素钙盐1g 和2g 后，血药峰浓度于服药后2h 到达，分别为5.98mg/L及8.89mg/L，单剂口服磷霉酸氨丁三醇3g 后迅速吸收并在体内转化为磷霉素游离酸，2h 内达血药峰浓度为26.1mg/L，口服生物利用度为37%，进食后服药的生物利用度下降至30%，高脂饮食后血药峰浓度延迟至4h 到达，为17.6mg/L。
肌注磷霉素钠盐2g 后血药峰浓度于2h 后到达，为33.73 mg/L 静脉注射磷霉素钠1g 后30min，血药峰浓度为74mg/L，静脉滴注磷霉素钠0.5g、1.0g、2.0g、4.0g 后的血药峰浓度分别为28mg/L、46mg/L、90mg/L 和195mg/L，每6h 静注0.5g，其稳态血药浓度为36mg/L本品的血浆蛋白结合率为2.16%磷霉素可广泛分布于各种组织和体液中，表观分布容积136.1L组织浓度以肾为最高，其次为心、肺、肝等脑膜炎时，本品在脑脊液中可达同时期血药浓度的50%以上胎儿循环和乳汁中浓度约为母血浓度的70％和7％胆汁、骨髓和脓液中浓度约为血药浓度的20％、7％～28％和11％磷霉素亦可进入胸、腹腔、支气管分泌物、眼房水、膀胱壁、前列腺和精囊中磷霉素在体内不被代谢，口服磷霉素氨丁三醇后主要以原形药自尿和粪中排泄，总清除率和肾清除率分别为16.9L/h 和6.3L/h自尿和粪中各排出给药量的38％和 18％单次空腹口服磷霉素氨丁三醇3g 后2～4h 内尿药浓度为706mg/L，给药后72～84h 期间尿药浓度为 10mg/L高脂肪餐后服用本品3g后6～8h 内尿药浓度为537mg/L，较空腹服药者略有降低，但其尿累积排出量相仿，分别为1118mg （进餐）和1140mg（空腹），尿药浓度维持时间亦相仿。
口服本品的血半衰期5.7±2.8h静脉滴注磷霉素钠后大部分以原型经尿排出消除半衰期为1.5～2h，50%于3h 内排出，给药后10h～11h 内尿药排出量占给药量的95～99% 血液透析可清除约70％～80%的药物，血液透析后应加用一剂适应证及临床应用】磷霉素口服可用于治疗敏感菌所致急性单纯性下尿路感染和肠道感染（包括细菌性痢疾）磷霉素钠注射剂可用于治疗敏感菌所致呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染等；也可与β内酰胺类、氨基苷类等其他抗菌药联合应用，治疗由敏感菌所致中、重症感染如败血症、腹膜炎、骨髓炎等，但需用大剂量；与万古霉素、利福平联合可用于金葡菌等革兰阳性菌所致的严重感染磷霉素与其他抗菌药之间无交叉耐药和交叉过敏剂量及用法】磷霉素钙盐口服成人每日2～4g；儿童每日50～100mg/kg ，均分为3～4 次磷霉素氨丁三醇散口服，空腹或进餐后成人单剂服用5.631g（含磷霉素酸3g），服用时不可吞服干粉，需以温开水100～120ml 溶解后服静脉给药治疗成人轻、中度感染每日 4～8g，磷霉素用于重症感染，如败血症、重症肺炎、腹膜炎、脑膜炎等感染时，肾功能正常成人患者每日剂量可增至16～20g，分3～4次，并宜与其他抗生素，如氨基糖苷类或β内酰胺类合用。
小儿轻、中度感染每日100～200mg/kg ，重症感染可增至每日300mg/kg，均分2～3 次静脉给药肌注给药因局部疼痛明显，一般不用不良反应】较常见的不良反应（≥1%）包括：腹泻、阴道炎、恶心、头痛、头晕、消化不良、皮疹等；实验室检查有ALT、AST 等肝功能异常较少见的不良反应有口干、厌食、便秘、胃胀、失眠等；实验室检查异常包括总胆红素升高、血肌酐升高等，此类异常多无临床表现，且为可逆性偶见白细胞减少、假膜性肠炎等禁忌证及注意事项】1．既往对磷霉素过敏者禁用2．磷霉素在孕妇中的应用属妊娠期用药B 类，即在动物实验中无明显致畸作用，但在人类中无足够的对照研究资料因此该药需在有明确指证时用于妊娠期患者3．磷霉素在乳汁中有少量分泌，乳妇如有指征应用时仍宜暂停授乳4．该药在早产儿和婴儿中应用的安全性尚未建立5．老年人的肾功能等生理机能有所下降，应用本品时需注意可能引起钠潴留、高血压等6．每克磷霉素钠盐含钠0.32g，因此在肝、肾功能损害患者中须谨慎使用，心功能不全、高血压患者及需要控制钠盐摄入量者需注意减量，老年人常有心、肾功能下降，也需注意减量给药7．用于严重感染的治疗宜与其他抗菌药联合使用。
8．药物滴注浓度不可太高，建议每4g 磷霉素溶于250ml 以上液体中，滴注速度不宜过快，以减少静脉炎的发生药物相互作用】本品与甲氧氯普胺同用时，后者可使磷霉素的血药浓度降低，尿排泄量减少，其他胃肠动力药亦有可能发生类似作用，因此本品不宜与上述药物同用第二节 夫西地酸夫西地酸（Fusidic Acid ）1962 年首次从梭链孢酸脂球菌的发酵液中提取，化学结构与烟曲霉酸、头孢菌素P1相似，具有类固醇样的结构，但并无类固醇活性近年来，葡萄球菌属等革兰阳性菌的耐药性日趋上升，所致感染的发生率日益增高，但细菌对夫西地酸的耐药率仍保持较低水平，因此本品重又受到关注抗菌作用】夫西地酸属抑菌剂，但在高浓度时具杀菌作用它对革兰阳性菌如金葡菌、表皮葡萄球菌有高度抗菌活性，对甲氧西林耐药菌株亦具良好抗菌作用，但抗生素后效应较短，仅1～2h对腐生葡萄球菌及其他革兰阳性菌如链球菌属、肺炎链球菌、肠球菌属作用差革兰阴性需氧菌除淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌外均耐药在厌氧菌中，除梭菌属外多较敏感，革兰阳性杆菌如破伤风杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭菌等的MIC90在0.25～1mg/L，艰难梭菌MIC90约为2 mg/L，革兰阴性菌的差异较大，拟杆菌属的MIC90在2～16mg/L间夫西地酸通过抑制细菌蛋白合成起抗菌作用，但具体机制尚未阐明。
细菌蛋白合成依赖于氨基酰-tRNA 将氨基酸转移至核糖体受位使肽链延长，该过程需要蛋白延长因子G 和GTP 水解提供能量夫西地酸的作用机制可能通过稳定核糖体-延长因子-GTP 与无机磷的复合物和抑制 GTP 水解从而阻断肽链的延长由于其作用机制与其他抗菌药不同，因此没有交叉耐药现象细菌对夫西地酸耐药存在多种机制，金葡菌可通过染色体和质粒介导耐药，包括染色体靶位的突变和外膜通透性的改变夫西地酸在炎症反应过程中尚具有免疫调节作用，但其作用机制和临床意义尚不明确药代动力学】夫西地酸可静脉应用，也可口服或局部使用口服吸收好，一次口服0.5g 后，血药峰浓度（Cmax）于2～3.5h 后（Tmax）到达，为14.5～33.3mg/L，半衰期（T1/2β）约8.9～16.0h，但个体差异明显每日1.5g，分3 次服用，血药浓度可见累积现象，4d 后血药浓度可达71 mg/L进食可减少食物吸收蛋白结合率较高，为95％～97%夫西地酸胶囊口服生物利用度46％～69% ，新型薄膜包衣片可达91%静脉注射夫西地酸100mg 后，Tmax 为0.25h，Cmax 为21mg/L静脉滴注夫西地酸500mg 后即刻可达Cmax，为23.6～52.4 mg/L，T1/2β 为9.8 ～14.5h。
夫西地酸在体内清除较慢，重复使用常规剂量可有蓄积口服500mg，每日3 次，第2 天Cmax 可从21mg/L 上升至30 mg/L，第3天47mg/L，第4 天73mg/L静脉给药500mg，每日3 次，第1 剂给药后，曲线下面积（ AUC）为400mg/h·L给药9 剂后AUC 上升为800 mg/h·L夫西地酸可广泛分布于体内各种组织，包括关节腔液、皮下脂肪、肾脏、支气管分泌物、前列腺、房水等，药物也能通过胎盘进入胎儿体内，但难以通过血脑屏障夫西地酸经肝脏代谢并主要经胆汁排泄在粪便中约有2%药物以原型排泄，在尿中排泄量极少适应证及临床应用】夫西地酸主要适用于治疗葡萄球菌属，包括甲氧西林耐药株所致各种感染，如急性或慢性骨髓炎、化脓性关节炎、心内膜炎、烧伤及皮肤软组织感染、下呼吸道感染静脉制剂适用于较重病例或耐药革兰阳性菌感染，但一般不作为严重感染的首选用药本品亦可用于治疗金葡菌鼻腔带菌者本品口服可用于治疗难辨梭菌引起的假膜性肠炎夫西地酸可局部用于葡萄球菌属、链球菌属引起的眼外炎症、皮肤感染，以及棒状杆菌引起的红癣过去认为夫西地酸治疗过程中容易出现耐药，但近期的研究表明，耐药主要发生于慢性感染患者较长时间夫西地酸单药使用。
在急性感染患者中，单独应用夫西地酸出现耐药者仅占0～2%，联合用药患者中出现耐药者低于1%剂量及用法】口服，成人每日1.5g，分3 次服用儿童可用混悬剂，0～1 岁，0.3ml/kg；1～5岁，5ml；6～12 岁，10ml，均为每日服用3 次静脉滴注，>50kg 者，每日3 次，每次500mg，4mg/L以上的时间约为9～10h利奈唑胺在体内广泛分布于血液灌注良好的组织，蛋白结合率为31%本品为浓度依赖型抗菌药，表观分布容积为50L利奈唑胺在体内缓慢氧化为羧酸化合物，包括两种产物，其抗菌作用低在尿中排出原型药30％，无活性代谢物50％，粪中排出代谢物10％CL T和CL R分别为 120 和40ml/min，消除半衰期为4.5～5.5h适应证及临床应用】1.万古霉素耐药肠球菌感染 一项多中心随机、双盲临床试验中，利奈唑胺600mg，每日2 次静脉或口服给药，对照组为利奈唑胺200mg，每日 2 次静脉或口服给药，疗程7～28 天可评价病例中，高剂量组67 例，有效率67%（39/58），其中败血症27 例，有效率56%（15/27），低剂量组46 例，有效率52%（24/46），其中败血症21 例，有效率29%（6/21），高剂量组的有效率高于低剂量组，但两组差异经统计学处理无显著性，可能与病例数较少有关。
2.医院获得性肺炎 一项双盲随机对照多中心研究中，试验组为利奈唑胺600mg，每日2 次静脉应用，病情好转后改为口服，对照组为万古霉素1g，每日2 次静脉应用，开始时两组患者均联合应用氨曲南或氨基糖苷类，直至排除革兰阴性菌感染后停用，若为革兰阴性菌感染则不入选，疗程7～21天，停药后随访15～21 天共入选396 例，可评价病例中，约1/2 为多叶肺炎，1/3 有胸腔积液利奈唑胺组 107 例中，有效率66%（71/107），细菌清除率68%（36/53），其中对金葡菌、甲氧西林耐药金葡菌、肺炎链球菌的清除率分别为61%（25/41）、66.7%（ 14/21）、100%（9/9），万古霉素组91 例，有效率68%（62/91），细菌清除率72%（28/39），其中对金葡菌、甲氧西林耐药金葡菌、肺炎链球菌的清除率分别为65.2%（15/23）、70%（7/10）、100%（9/9），两组差异经统计学处理无显著性3．社区获得性肺炎 一项随机、单盲试验中，利奈唑胺600mg，每日2 次口服，对照。