规范与指南】德谷门冬双胰岛素临床应用专家指导意见文章来源：中华糖尿病杂志, 2021,13(7) : 695-701 作者：朱大龙 赵维纲 匡洪宇 陆菊明 杨文英 郭立新 洪天配 母义 明 纪立农彭永德王卫庆姬秋和陈丽余学锋时立新冉兴无李延兵通讯作者：朱大龙，Email : .cn摘要可溶性双胰岛素制剂德谷门冬双胰岛素制剂(IDegAsp )含70% 德谷胰岛素和 30%门冬胰岛素，两种组分在制剂中独立存在，皮下注 射后各自发挥作用为帮助临床更加合理及规范地应用IDegAsp，专 家多次讨论形成了此版《德谷门冬双胰岛素临床应用专家指导意见》， 对 IDegAsp 的作用机制、药代药动学特点进行阐述，并给出临床应用 建议°IDegAsp可每日1次或每日2次注射，兼顾空腹血糖和餐后血 糖控制临床证据支持在多种临床场景下使用IDegAsp，并可用于胰 岛素的起始或强化治疗建议将IDegAsp作为口服药失效起始胰岛素 治疗或需要胰岛素强化治疗患者的选择之一胰岛素治疗是控制 2 型糖尿病（ type 2 diabetes mellitus， T2DM ）患者高血糖的重要手段［1］可溶性双胰岛素制剂德谷门冬双 胰岛素制剂（insulin degludec/insulin aspart, IDegAsp ）含70%德 谷胰岛素和 30%门冬胰岛素［ 2 ］ ，两种组分在制剂中独立存在，皮下 注射后各自发挥作用 ［ 3 ］ 。
临床试验结果显示，与基础胰岛素相比， IDegAsp 可更好地降低 T2DM 患者的糖化血红蛋白（ glycated hemoglobin A1c , HbA1c）,不增加低血糖发生风险［4 ］；应用 IDegAsp （每日1次）+口服降糖药与基础胰岛素（每日1次）+速效 胰岛素（每日1次）+口服降糖药疗效相当，IDegAsp （每日2次）+ 口服降糖药与基础胰岛素（每日1次）+速效胰岛素（每日2或3次） + 口服降糖药疗效相当［5］2019年5月，IDegAsp正式在中国获批 上市，用于治疗成人 T2DM 患者，包括老年和肝、肾功能不全的 T2DM 患者，方法为随主餐每日 1 或 2 次注射［6］为帮助临床更加 合理及规范地应用IDegAsp，专家多次讨论形成了此版《德谷门冬双 胰岛素临床应用专家指导意见》，对IDegAsp的作用机制、药代药动 学特点进行阐述，并给出临床应用建议由于IDegAsp在我国使用时 间尚短，对于 IDegAsp 的起始时机、给药时间、给药频率、与其他胰 岛素治疗方案间的转换时机等临床问题尚需要更多的循证医学证据支 持随着临床证据的增加，我们还将对本指导建议进行补充和更新。
作用机制及药代药动学特点IDegAsp为无色透明液体，基本不含微粒物质［6］o IDegAsp中 的两种活性成分德谷胰岛素、门冬胰岛素具有不同的药效学作用，在 溶液中可保持独立的化学稳定性［2］，且皮下注射后可发挥各自的药代 动力学作用［3］基础成分德谷胰岛素可在皮下注射后形成稳定的可溶 性多六聚体储库，德谷胰岛素单体逐渐从该储库中分离，被持续和缓 慢地吸收入循环系统，并通过脂肪酸侧链与白蛋白可逆结合，从而获 得超长、平稳的降糖作用［2, 3， 7, 8］餐时成分门冬胰岛素在注射后以 单体的形式迅速入血起效［3］，提供餐时胰岛素的降糖作用 IDegAsp 与基础胰岛素类似物比较，能兼顾空腹和餐后血糖控制；同 时，与预混胰岛素比较，减少肩效应（即预混胰岛素的中效成分与餐 时成分产生的效应叠加）［3］，更好地模拟生理胰岛素分泌通过对健康受试者的观察发现，注射相同剂量后，IDegAsp在中 国健康成人中的血浆浓度与日本和高加索人群无明显差异，药代动力 学特征一致［9］针对1型糖尿病患者的研究显示,IDegAsp （每日1 次）给药后作用持续时间超过24 h［8］；给药2~3 d后其基础组分德 谷胰岛素达到稳态血清浓度。
日总剂量不变时，每日2次的IDegAsp 注射能够带来与每日 1 次同样平稳的基础胰岛素覆盖，并同时给予患 者两次餐时胰岛素覆盖［8, 9, 10］由于门冬胰岛素注射后大约4~6 h药 物浓度回到基线值，因此建议每次给药之间至少间隔4 h［11］临床应用建议一、如何选择注射时间1. 注射时间是否固定：德谷门冬双胰岛素注射液说明书中建议， IDegAsp 可灵活变动胰岛素的给药时间，只要随主餐给药即可 ［6］ 在临床研究中，主餐的定义一般是指摄入碳水化合物含量最高的一餐， 即含有最大量面包、大米、土豆和面食的一餐［5， 12］流行病学调查 结果显示，我国T2DM患者中，单纯餐后血糖升高患者的比例达50% ［13］；而接受口服降糖药治疗的中国 T2DM 患者餐后血糖的达标率仅 为53.4% ［14］根据我国T2DM的特点，专家建议：（1）IDegAsp 可随主餐灵活给药，但以规律用药为佳碳水化合物摄入量和餐后血 糖水平可共同作为判定中国人主餐的参考因素2）对于依从性较差 生活不规律的患者，可建议其采用相对固定主餐来尽量维持血糖的平 稳，减少波动，并同时提高对治疗的依从性2. 遗漏注射的处理：IDegAsp治疗过程中应尽量避免遗漏注射。
若忘记给药，建议在当天下一次主餐时补充所漏掉的剂量，此后恢复 平时的给药方案对于每日只有一次主餐或遗漏注射后当天无主餐(如遗漏了晚餐前注射)的患者，可在第二天按原治疗计划给药，不 得为了弥补遗漏剂量而额外给药［6］二、 如何实施每日1次的IDegAsp治疗方案1. 适用人群：(1) T2DM患者在生活方式和口服降糖药联合治疗 3个月HbA1cA7.0%［i］ ;(2)对于已使用基础胰岛素或预混胰岛素 每日 1 次治疗的患者，若血糖仍控制不达标且频繁出现低血糖或患者 不希望增加每日注射次数或需灵活注射时间［15］2. 使用剂量和滴定方案：(1)从10 U或0.1~0.2 U・kgid"开 始，于主餐前注射IDegAsp，肥胖或HbA1c>8.0%的患者可选择更高 剂量起始［1， 6］2)起始后主要根据空腹血糖水平，调整给药剂量 直至空腹血糖达标由于德谷胰岛素每日注射后达到稳态需要 48~72 h ，因此在未达到稳态之前不建议进行剂量调整 ［11， 15, 16］3)如 果患者的体力活动增多、常规饮食改变或伴随其他疾病，则需要相应 调整剂量［6］4 )推荐使用2-0-2简易调节方案进行IDegAsp剂量 调节［11, 17, 18］，即未达到目标空腹血糖增加2 U、达到目标则剂量不 变、低于目标值则减少 2 U。
( 5 )在临床实践中，可将空腹血糖值 4.4~7.0 mmol/L设置为常规控制目标范围，并根据患者的具体情况个 体化处理［1］3. 自我血糖监测：自我血糖监测是糖尿病管理的重要组成部分 使用每日 1 次的 IDegAsp 治疗方案时应定期进行自我血糖监测 ［11， 15 ］ 具体内容包括： ( 1 )初始应用时，应注意自我血糖监测， 患者应至少每日监测空腹血糖; ( 2 )当血糖控制不稳定、低血糖发生 的风险有增高趋势或需要重点控制高血糖时，每周监测2 次;(3)当 血糖控制平稳且预计无血糖波动时，每周监测1 次;(4)如血糖波动 大，特别是低血糖发生的频率增加时，需要增加监测频率三、 如何使用每日2次的IDegAsp治疗方案1. 适用人群：根据患者的个体需求、每餐的碳水化合物含量、空 腹血糖水平和每餐的餐后血糖增幅确定每日2次的IDegAsp治疗方案 具体包括：(1)对于HbA1c>9.0%或空腹血糖>11.1 mmol/L同时伴明显高血糖症状(包括烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体重下降) 的新诊断 T2DM 患者可考虑实施短期(2 周至 3 个月)胰岛素强化治 疗［i］；(2 )基础胰岛素联合口服降糖药治疗3个月后H bA1c>7.0%, 且患者出现餐餐后血糖升高［12, 19, 20］；(3)采用每日1或2次 的预混胰岛素治疗，血糖未达标且上调剂量后频繁出现低血糖；(4) 每日1次的IDegAsp治疗日剂量达到0.5 U/kg或30〜40 U，餐后血 糖仍控制不佳，或患者每天有两次主餐时，可考虑拆分为每日 2 次注 射［ 1 ］ ； ( 5 )基础胰岛素联合2~ 3针餐时胰岛素治疗且血糖控制平稳 时，在了解患者P细胞功能和治疗意愿的前提下可转为每日 2次IDegAsp治疗，可以减少注射次数。
2. 使用剂量和滴定方案：德谷门冬双胰岛素注射液说明书建议， 每日2次IDegAsp的给药时间应随两个主餐注射两主餐的选择可基 于患者个体化需求，而多数患者选择早、晚餐前注射［5， 21］每日 2 次 IDegAsp 治疗的患者根据两主餐前血糖水平，每周调整给药剂量直 至餐前血糖达标每日2次IDegAsp的起始剂量、具体的剂量滴定方 案和自我血糖监测同每日1次IDegAsp方案3. 目前尚无每日3次的IDegAsp治疗的相关数据四、 如何使用IDegAsp进行强化治疗可基于病程、B细胞功能、血糖特点、血糖控制目标、低血糖的发 生风险和患者依从性等因素进行综合判断，决定IDegAsp强化治疗方 案每日2次的IDegAsp治疗方案与基础胰岛素联合1~3针餐时胰 岛素方案降HbA1c效果相当，但注射次数和使用剂量均更少［5］,且 仅使用一种胰岛素制剂可避免患者混淆两种胰岛素而导致注射错误， 是相对容易操作的IDegAsp强化治疗方案；对于病程长、B细胞功能 差的患者，在遵循个体化原则的基础上，酌情考虑采用每日1 或 2 次 的IDegAsp联合餐时胰岛素方案进行强化治疗［ii, 12, 22, 23 ］。
五、 如何从其他方案转换为IDegAsp治疗(一) 基础胰岛素转换为IDegAs根据德谷门冬双胰岛素注射液说明书，每日 1 次的基础胰岛素治 疗，一般情况下，等剂量转换为每日1次的IDegAsp治疗，总剂量不 变；超过每日 1 次的基础胰岛素治疗患者，等剂量转换为每日 2 次的 IDegAsp治疗，总剂量不变［6］1. 基础胰岛素剂量达到0.5 U・kgid",血糖仍控制不佳的T2DM 患者可考虑转为IDegAsp治疗［11］正在接受高剂量基础胰岛素治疗 且 HbA1c 未达标的患者，在转换时倾向于将剂量拆分，转为每日2 次 的 IDegAsp 治疗正在接受基础胰岛素治疗， HbA1c 已达标的患者 （转换的原因可能为低血糖或餐后血糖控制不佳），转换时倾向于降 低剂量（约20%） ，以降低低血糖风险［ 12 ］ 2. 使用除德谷胰岛素外的其他基础胰岛素存在夜间低血糖问题时， 建议转为IDegAsp治疗［4, 11］，在转换胰岛素时倾向于降低剂量（约 20%），以降低低血糖风险［12］3. 转换时HbA1c未达标且处于较高水平，转为IDegAsp治疗时可 适当增加胰岛素剂量［12］4. 改用IDegAsp期间及后续数周内建议密切监测血糖［6］。
二）院内短期强化方案转为IDegAsp住院接受短期强化胰岛素治疗（基础-餐时胰岛素、持续皮下胰岛 素输注）的患者，可根据为患者拟定的长期治疗方案、胰岛P细胞功 能、血糖水平、胰岛素使用剂量、基础餐时胰岛素比例和治疗意愿等， 决定是否调整为IDegAsp治疗［24］糖尿病治疗在转换期间和随后几 周内密切监测血糖水平［6］1. 基础-餐时胰岛素方案转为IDegAsp :剂量的转换基于个体需要 进行通常以相同单位数量的基础胰岛素剂量开始治疗［6］基础胰岛 素+1针餐时胰岛素的患者，可考虑转为每日1次的IDegAsp治疗［12］, 通常以相同单位数量的基础胰岛素剂量开始治疗；基础胰岛素 +2~3 针餐时胰岛素的患者，可考虑从每日2次的IDegAsp开始治疗［12］, 通常以相同单位数量的基础胰岛素。