Bioavailability and Bioavailability and BioequivalenceBioequivalence( (生物利用度和生物等效性生物利用度和生物等效性) ) 一一. . 生物利用度的概念生物利用度的概念 1. Bioavailability/BA —— Indicates a measurement of the rate and extent (amount) of therapeutically active drug that reaches the general circulation. —— 表示药物被吸收进入血液循环的速度与程度表示药物被吸收进入血液循环的速度与程度 includes: extent of bioavailability (EBA，生物利用度的速度，生物利用度的速度) and rate of bioavailability (RBA，生物利用度的程度，生物利用度的程度)LOGO v广义的生物利用度广义的生物利用度 ——包括药物的吸收速度和吸收程度包括药物的吸收速度和吸收程度v狭义的生物利用度狭义的生物利用度 ——仅考虑药物的吸收程度仅考虑药物的吸收程度LOGO 2.2.生物利用度研究的主要参数和评价指标生物利用度研究的主要参数和评价指标生物利用度研究的主要参数和评价指标生物利用度研究的主要参数和评价指标v 血药浓度血药浓度――时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)：：反映药物的吸收反映药物的吸收程度程度v 达峰时间（达峰时间（tmax）：）：反映吸收速度反映吸收速度v 峰浓度（峰浓度（Cmax）：）：反映吸收程度反映吸收程度LOGO 3. 3. 影响药物生物利用度的因素影响药物生物利用度的因素影响药物生物利用度的因素影响药物生物利用度的因素v 生理因素：病人的生理特点如胃肠道结构、胃肠生理因素：病人的生理特点如胃肠道结构、胃肠pH、、肝肠血流灌注、首过作用等肝肠血流灌注、首过作用等v 制剂因素制剂因素: 药物的理化性质如粒径、表面积、溶解度、药物的理化性质如粒径、表面积、溶解度、溶出速率、晶型等溶出速率、晶型等LOGO 4. 生物利用度的分类生物利用度的分类vRelative Availability （相对生物利用度）（相对生物利用度） • Absolute availability（绝对生物利用度）（绝对生物利用度） T: 受试制剂 R: 参比制剂LOGO 5.5.研究生物利用度的意义研究生物利用度的意义研究生物利用度的意义研究生物利用度的意义v是新药研究与开发的内容之一是新药研究与开发的内容之一v制剂进行剂型改革而不改变给药途径时制剂进行剂型改革而不改变给药途径时,可用生物可用生物利用度研究代替临床研究利用度研究代替临床研究v仿制产品、改变制剂处方或生产工艺的产品要与仿制产品、改变制剂处方或生产工艺的产品要与原制剂比较生物利用度原制剂比较生物利用度v预防和治疗严重疾病的药物、治疗指数小的药物，预防和治疗严重疾病的药物、治疗指数小的药物，生物利用度的差异会引起严重后果生物利用度的差异会引起严重后果LOGO 6 6、需要进行生物利用度研究的药物、需要进行生物利用度研究的药物、需要进行生物利用度研究的药物、需要进行生物利用度研究的药物v预防或治疗严重疾病的药物预防或治疗严重疾病的药物v治疗指数窄的药物，如地高辛和苯妥英钠治疗指数窄的药物，如地高辛和苯妥英钠v溶解度小或胃肠中形成不溶性的药物溶解度小或胃肠中形成不溶性的药物v晶型、溶剂化物、粒度等物理性质影响吸收的药物晶型、溶剂化物、粒度等物理性质影响吸收的药物LOGO v主药所占比例小，赋形剂的性质影响药物吸收的制主药所占比例小，赋形剂的性质影响药物吸收的制剂剂v含有促进或干扰药物吸收的成分的制剂含有促进或干扰药物吸收的成分的制剂v在胃肠道特定部位吸收的药物在胃肠道特定部位吸收的药物v在胃肠道不稳定在胃肠道不稳定,需要制成特殊剂型的药物需要制成特殊剂型的药物 如包衣片、肠溶片等如包衣片、肠溶片等LOGO 7 7. . 生物利用度的研究方法生物利用度的研究方法Ø血药浓度法血药浓度法Ø尿药浓度法尿药浓度法Ø药理效应法药理效应法LOGO ØØ 血药浓度法血药浓度法F=F=F=F=LOGO E.g. 1 ：：18个志愿者进行某药的生物利用度研究，每个个志愿者进行某药的生物利用度研究，每个受试者分别给予口服受试者分别给予口服200mg的的10ml糖浆剂和静脉注射含糖浆剂和静脉注射含药药50mg的的5ml注射剂。
给药后定时测定血药浓度，得到注射剂给药后定时测定血药浓度，得到平均平均AUC0→t数据列于下表中数据列于下表中某药三种制剂给药后的数据某药三种制剂给药后的数据LOGO 片剂相对于糖浆剂的相对生物利用度为片剂相对于糖浆剂的相对生物利用度为:F =89.3 /92.8×100% = 96.23%片剂的绝对生物利用度为片剂的绝对生物利用度为: LOGO AUC的计算：其中，Ct: t时的血药浓度 k: 总消除速度常数LOGO ØØ 尿药浓度法尿药浓度法——大多数药物经尿排泄，且药物在尿中的累积排大多数药物经尿排泄，且药物在尿中的累积排泄量与药物吸收总量的比值保持不变泄量与药物吸收总量的比值保持不变LOGO ØØ 药理效应法药理效应法建立时间-效应关系建立剂量-效应关系绘制相对药物浓度-时间曲线绘制剂量标准化曲线求算药动学参数由上述不同剂量的时-效曲线读取某时刻（一般为峰时间）的效应强度，从而绘制剂量（一般为对数剂量）-效应曲线LOGO 8 8. . 生物利用度研究的基本要求生物利用度研究的基本要求Ø研究单位的基本要求研究单位的基本要求Ø供试品的基本要求供试品的基本要求Ø参比制剂的选择参比制剂的选择Ø受试者的选择受试者的选择 性别：以男性为宜（有特殊情况）；性别：以男性为宜（有特殊情况）； 年龄：年龄：18-4018-40岁；岁； 体重：标准体重范围体重：标准体重范围 健康状况：健康健康状况：健康 受试者人数：受试者人数：≥≥LOGO Ø生物样本中药物浓度测定方法生物样本中药物浓度测定方法 ————生物样品的特点：样品量少且浓度低、干扰因素多、个体生物样品的特点：样品量少且浓度低、干扰因素多、个体差异大、样本量大差异大、样本量大 ————分析要求：灵敏度、特异性、精密度、准确度、标准曲线分析要求：灵敏度、特异性、精密度、准确度、标准曲线范围、样品的稳定性范围、样品的稳定性 ————可供选择的方法：可供选择的方法：Ø实验方案实验方案 双周期的交叉试验设计、三制剂三周期的双周期的交叉试验设计、三制剂三周期的3 3××3 3拉拉丁方试验设计、洗净期丁方试验设计、洗净期LOGO v如试验制剂与参比制剂二种比较：采用双制剂双周如试验制剂与参比制剂二种比较：采用双制剂双周期随机交叉试验设计，以抵消试验周期和各体差异期随机交叉试验设计，以抵消试验周期和各体差异对结果的影响。
对结果的影响v两周期间称洗净期，一般相当于个两周期间称洗净期，一般相当于个10半衰期，通常半衰期，通常一周或两周一周或两周v如有二种试验制剂，一种参比制剂，可采用如有二种试验制剂，一种参比制剂，可采用三制剂三制剂三周期的三周期的3 3××3 3拉丁方试验设计洗净期一般拉丁方试验设计洗净期一般1-21-2周周LOGO v给药剂量：一般与该制剂临床治疗剂量一致，试给药剂量：一般与该制剂临床治疗剂量一致，试验制剂与参比制剂总剂量相等验制剂与参比制剂总剂量相等v受试者禁食受试者禁食10 h h后，早晨空腹以后，早晨空腹以200ml水服药，水服药，服药服药2 h h后饮水，后饮水，服药服药4h h用统一标准餐用统一标准餐v采样安排：一个完整的血浓采样安排：一个完整的血浓- -时间曲线，应包括吸时间曲线，应包括吸收相、平衡相和消除相服药前取空白样、峰前收相、平衡相和消除相服药前取空白样、峰前至少取至少取4 4点、峰后点、峰后6-86-8点，总的至少点，总的至少1212点；采样时点；采样时间间3-53-5个半衰期或取血浓至个半衰期或取血浓至1/20-1/10C1/20-1/10CLOGO Ø实验数据的处理实验数据的处理 提供血浓数据、平均值及标准差、血浓曲线提供血浓数据、平均值及标准差、血浓曲线 提供提供AUCAUC、、C Cmaxmax、、t tmaxmax、、F F 、、MRT MRT 、、t t1/21/2等参数等参数v异常值的考虑异常值的考虑 可能原因：可能原因： 产品不合格、亚群存在产品不合格、亚群存在LOGO 9.9.影响生物利用度试验的因素影响生物利用度试验的因素Ø 剂型因素剂型因素Ø药物在胃肠内的代谢分解药物在胃肠内的代谢分解Ø 肝首过作用肝首过作用Ø 生物因素生物因素 受试者的性别、年龄、体重、身体状况、食物、饮水受试者的性别、年龄、体重、身体状况、食物、饮水量、运动等量、运动等LOGO 二. 生物等效性的概念 药剂等效性(pharmaceutical equivalence)生物等效性(bioequivalence)相同剂量的同一药物制成同一剂型,其质量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质药物临床、疗效不良反应与毒性的一致性LOGO v化学等效化学等效(Chemical Equivalence)v生物等效生物等效(Bioequivalence)v治疗等效治疗等效(Therapeutic Equivalence)v临床等效临床等效(Therapeutic Equivalence)LOGO 三. 生物等效性评价方法1、临床随机对照试验评价方法、临床随机对照试验评价方法 给予患者两种或多种药物制剂后给予患者两种或多种药物制剂后, ,通过观察药物的疗效通过观察药物的疗效, ,不良反不良反应与毒性之间的差异来进行评价。
应与毒性之间的差异来进行评价2、生物利用度评价方法、生物利用度评价方法 评价指标评价指标: Cmax Tmax AUC Cmax Tmax AUC与与k、、ka的关系的关系LOGO 3 3. . . .生物等效性统计分析方法生物等效性统计分析方法生物等效性统计分析方法生物等效性统计分析方法v等效性检验标准等效性检验标准Ø受试制剂受试制剂AUCAUC的的90%90%可信限落在参比制剂可信限落在参比制剂80%-125%80%-125% 受试制剂受试制剂C Cmaxmax的的90%90%可信限落在参比制剂可信限落在参比制剂70%-143%70%-143% 可认为受试制剂与参比制剂生物等效可认为受试制剂与参比制剂生物等效v方差分析方差分析v双单侧双单侧 t 检验法检验法LOGO LOGO 。