高山仰止，景行行止——天然产物化学家周维善介绍化学 11 周治宇 2011012173背景自从1901年设立诺贝尔奖以来，截止到 2011年，一共有161人获得诺贝尔化学奖 其中，在有机化学直接领域的就有 54人，这还并不包括其拓展领域如化学生物学这些人 中，在天然产物领域做出过杰出贡献的超过 20 位［1］他们的事迹都是耳熟能详的，随手都 可以举出好多例子:最早是1902年德国人E. H. Fischer因糖类结构和嘌吟合成获得诺贝尔奖， 后来1915年德国人R. M. Willstatter因深入研究叶绿素而获奖，再后来著名的罗宾逊关环反 应的发现者英国人R. Robinson因对生物碱的研究获奖1965年，代表了那一个时代全合成 的最高水准的R. B. Woodward因对复杂天然产物的合成而获奖1990年，继Woodward后 另一位天才、同样开创新的合成时代的E. J. Corey因逆合成分析法获奖•• •每当谈到这些大师，我的心中都不免充满了激动但是我也在思考，偌大的天然产物舞 台，我们的中国学者何在？就在我们刚刚进入大学的时候，屠呦呦女士获得了被誉为诺贝尔 奖“风向标”的拉斯克奖，这不得不说是大振人心。
她获奖的理由是“因为发现青蒿素——一 种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命”但是，又有多 少人知道有关青蒿素的早期研究工作中，还有一个不得不谈的人叫周维善呢？ 个人简介周维善先生是我国著名的有机化学家， 1923 年出 生于浙江绍兴；1944 年就读于东吴大学化学系；1949 年毕业于国立上海医学院药学系并留校任教；1952 -1956年在军事医学科学院化学系师从著名有机化学 家黄鸣龙教授从事科研工作；1956 年随黄教授调到中 国科学院上海有机化学研究所从事科研工作；1960年 在捷克科学院有机和生化研究所作访问学者；1984 年 在法国自然科学研究中心神经化学研究中心天然产物 研究室作客座教授；1991 年当选为中科院院士［2］ 中国有机化学界的先驱应归于庄长恭、黄鸣龙等人新中国成立初期，条件相当艰苦，正是他们在抗菌素，染料和甾体药物等的合成方面开 展了相当出色的工作［3］但是，国内最早响应上世纪 70年代兴起的合成复杂天然产物热潮 的人，当属周维善先生周先生长期从事甾体化学、萜类化学和有机合成化学的研究，为中国甾体激素工业的创 建和发展作出了贡献出色工作青蒿素的发现、结构测定与合成青蒿素(arteannuin)是从中药黄花蒿(Artemisaannua)中提取的 一种抗疟有效成分，具有抗白血病和免疫调节功能。
1967 年，成 立了抗疟疾新药研究项目；4 年后，于 1971 年成功筛选出青蒿素； 1972 年分离得到有效单体；1973 年通过临床试验1986 年，青蒿 素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书，屠呦呦 得拉斯克奖正是因为她对这两种药的创立的贡献周维善工作之一是与屠呦呦女士合作，率先提出青蒿素的结构，该成果发表在《化学学 报》1979年 5 月第 37卷2 期［4］总结起来，他们测定青蒿素结构的思路大致是：1.获得熔点、比旋光度等基本的物理常数据2.高分辨质谱确定分子量以及分子式3.红外核磁联合，确定了分子中存在的一些重 要结构片段4.通过化学方法，确立了分子中一个过氧基的存在，过氧基可认为是青蒿素结 构的灵魂所在5•更多的化学实验相继确立了分子中存在内酯结构6•根据已有信息和X射 线衍射，确立了结构式以及相对构型 7.旋光色散初步确立了绝对构型，并辅以若干检测实 验毫无疑问，整个工作中，过氧基的确定是最值得拍手称绝的且看下图：青蒿素与三苯磷反应证明含有一个当量的过氧基，在质谱中的 M+-32 峰亦清楚地表示含 有一个过氧基由于在核磁共振谱中，63.44~5.68之间没有其他质子的信号，提示这个过氧 基团是接于两个叔碳原子上。
61.36的一个甲基峰可以推定其接于这个带有过氧基团的碳原 子上青蒿素用钯—碳酸钙在常温、常压下进行催化氢化，即失去过氧而成环氧化合物 2， 经元素分析及质谱分子量测定，确定其分子式为ci5h22O4,与青蒿素相比，正好失去一个氧 原子在红外光谱中过氧吸收峰消失，它的核磁共振谱峰与青蒿素十分相似，因此进一步证 明青蒿素确是含有一个过氧基团的化合物另外，青蒿素与盐酸羟胺反应后，呈现饱和内酯 的颜色反应，用氢氧化钠定量滴定接近于消耗 1 克分子碱，确证了它含有内酯基团用硼氢 化钠还原青蒿素得半缩醛化合物 3， 3用钯—碳酸钙在常温常压下进行催化氢化则失去过氧 而得环氧化合物4， 2用二异丁基铝氢还原也得到化合物 4， 4用铬酐一吡啶氧化复得化合物至此，青蒿素的关键结构已全部确立读完我感慨万千不懂化学之前，很难理解为何小小一个分子，需要很多人数年的努力； 而在略懂化学的皮毛后，再来看周先生的工作，确实是一种享受这种心灵上的舒畅，来自 于对先辈智慧的礼拜，来自对他们百折不挠精神的折服，以及和上帝共同分享造物秘密的快 意此外，我还从这篇文章中看到，即使是仪器分析迅捷发展的今天，对复杂化合物结构的 确立，化学方法仍然具有不可替代的重要性。
周维善最重要的工作还在于对青蒿素系列物质全合成的研究合成的阶段大致可以分为 从青蒿素衍生物合成青蒿素；从简单原料合成青蒿酸等青蒿素衍生物；完成青蒿素的全合成； 给出有光学活性的合成；探索新的合成方法等，详细的文献可以参考［5］、［6］、［7］最终的全合成中，以 R-(+)-2 香草醛为原料，经十四步合成青蒿素和上边的讨论一样，我们无意纠缠于那些琐碎的基础反应的简单重复叙述，而是“直捣黄龙”，体会合成过程中对大局的把握以及突破合成瓶颈的关键步骤周先生以4为原料，约10步完成了 3的合成其中用到的几乎都是基础课中学到的知 识值得欣赏的是他构建两个环的方法，一个是熟悉的罗宾逊关环，另一个是碳负离子和醛 的加成尤其是后者，如果不是对香茅醛的结构有十分深刻的认识，是很难想到的然后在 甲醇中对双键进行氧化，得到了2 的烯醚结构再然后，2的光化反应得到了最终产品青蒿 素 1.从2 到1机理值得思考鉴于文献上没有说，自己猜测应该是这样的：首先氧在光照下 和酮羰基和烯键同时进行自由基加成，再两个自由电子形成共价键，得到了包括 4、5、6 号碳原子和三个氧原子在内的六元环而后，5、11 号碳上的分子内酯交换就得到了最终的 产品青蒿素。
个人觉得，用光化学的方法的确比较好，因为青蒿素对酸碱敏感，用传统的缩 合关环方法实在不太合理昆虫性信息素周先生还是中国最早从事昆虫性信息素化学研究的有机化学家，测定了若干昆虫信息素 结构并进行合成一篇典型的代表文献见［8］棉红铃虫是我国南方棉花蕾铃期的大害，也是世界性棉花的主要害虫棉红铃虫性信息 素的结构已在1973年由Hummel等鉴定为顺、顺一7,11—十六双烯一 1 一醇乙酸酯(1a)及其 顺，反几何异构体结构式见下：n-C4HaCH=CHCH£CHzCH=CH(CH2)(5OAcd. ET,En这篇文献的特色是他展示了周先生是如何一步一步改进他的合成路线的，体现了一个合成化学家对路线精益求精的追求下面是最初的合成路线：HC=C(CH2)eOTHP60 〜62%(5) a. Z b. EH2/Pd-CaCO3 或P-2NiC4H6CH=CH(CH2)tCH=CH(CH2)6OTHP^^^^->(l)由于合成中使用了钠一液氨还原法，要用到体积很大的液氨和金属纳，并且产物中总是夹带有未反应的炔化合物，后来采用了环丙烷开环方法：在原来的方法中，中间体 6要经过多步才可以得到，后来周先生利用炔烃的多位置异化从 3 到 6 仅需要两步。
Q 比0+ NaC=CH,HO(CH2)8OH^^£-> Br(CH»・OH ——Br(CH2)eOTHP— -> (6)To%<12)(13)(14)C,H£三C(CHA 亠HCgCHAOH(16)再后来，周维善还开发了适合大量生产的合成路线其他工作和所获奖项青蒿素化学获国家创造发明二等奖；中科院科技进步一等奖；国家自然科学二等奖；香港求是科技基金会杰出科技成就集体奖；若干昆虫性信息素结构，合成和应用获国家科技进周先生还领导了我国最早光学活性高效口服避孕药D-18-甲基炔诺酮及D-18-甲基二烯 炔诺酮的全合成［9,为我国的计划生育做出了杰出贡献，荣获国家计生委科技进步一等奖 在它的全合成中，周维善率先使用了微生物方法进行不对称还原，获得了满意而经济的效果此外，甾体激素合成和甾体反应的研究获国家自然科学二等奖；油菜甾醇类化合物的合 成研究获中科院自然科学二等奖限于篇幅，这里就不一一举文献叙述了大师逝去传奇，总有终结的时候 2012年8月10日17时50分，周维善先生因病医治无效，在 上海中山医院逝世，享年 90岁几天后，举行了隆重的告别仪式国家有关部委办、科学 界纷纷发来唁函唁电，敬送花篮，沉痛悼念周维善先生。
高山仰止，景行行止”出自《诗经•小雅》，喻指崇高的品行周先生的学术水平固 然值得我们敬佩；他还热爱祖国，崇尚科学，追求真理，淡泊名利，将全部心血奉献给了化 学科研与教育事业，培养了多位硕士和博士，其中不乏像林国强院士这样的优秀者周维善 先生是我国化学界的一代楷模，为年轻后学树立了榜样，风范长存！“德重仰高风，雅教常萦，昔日谆谆铭肺腑；情长牵后辈，恩德永在，一生功绩驻人间” 巨幅挽联给告别仪式的大厅增添了庄严的气氛或许，这就是周维善先生一生最好的写照 参考资料[1]在天然产物化学领域做出重要贡献的诺贝尔化学奖获得者.李力更教授整理⑵百度百科 中国有机合成化学家的攀登.吴毓林，伍贻康.《化学通报》1999年12期[4] 原文献是：青蒿素 Arteannuin 的结构和反应 .屠呦呦，周维善等 . 《化学学报》1979,5.Vol37.No.2⑸青蒿素B的立体选择合成.许杏祥，朱杰，周维善.《科学通报》1982年第1022页[6] 青蒿素及其一类物结构和合成的研究——异脱氧青蒿素的全合成.周维善，沈季铭，陈朝环，吴照华.《中国科学》 1984年2月第二期[7] 青蒿素及其一类物结构和合成的研究：双氢青蒿酸甲酯的立体控制性全合成——青蒿素全合成.许杏祥，朱杰，黄大中，周维善. 《化学学报》 1984第12期， 940~942[8] 棉红铃虫性信息素的合成及其雌蛾中性信息素异构体比例的测定.周维善、林国强等.《有机化学》 1981 年 8 月第四期⑼D-18-甲基炔诺酮及D-18-甲基二烯炔诺酮的全合成.甾族激素组.《化学学报》1979年2 月.第 37 卷第 1 期。