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综述-pH敏感双亲性聚合物

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综述-pH敏感双亲性聚合物_第1页
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pH 敏感双亲性聚合物的研究进展摘要:pH敏感双亲性聚合物由于具有多种潜在的用途而引起广泛关注本文综述了 pH 敏感双亲性聚合物的概念,组成,分类,合成方法以及在药物输送中的应用,并对其发展趋 势进行 了 展望 关键词: pH 敏感;双亲性;聚合物;共聚物;胶束;脂质体;纳米粒两亲性聚合物是指同一高分子中同时具有对两种性质不同的相(如水相与油相,两种油相 两种不相容的固相等)皆有亲和性的聚合物pH敏感性聚合物是其溶液相态能随环境pH、离 子强度变化的聚合物 已有理论研究结果表明,聚合物分子内及分子间交联作用力可以分为 以下几种:氢键、 范德华力、 静电作用和疏水作用力[1] 在 pH 响应体系中四种作用力共同起 作用引发 pH 敏感性,其中离子间作用力起主要作用,其它三种作用力起到相互影响、 相互 制约的作用 一般来说,具有 pH 响应性的高分子中含有弱酸性(弱碱性)基团,随着介质 pH 值、 离子强度改变,这些基团发生电离,造成聚合物内外离子浓度改变,并导致大分子链段 间氢键的解离,引起体相分子构型或溶解度的改变1. pH 敏 感 双亲 性聚 合物的 分 类pH 敏感双亲性聚合物有两大类:一是聚合物中包含弱酸、弱碱基团和聚电解质的化合物; 二是聚合物中有能在酸性条件下水解的连接段[2]。

1.1 包含 有 可离子 化 的弱酸 、 弱碱基 团 的聚合物 和 聚电 解质 化合 物羧基是典型的弱有机酸聚合物取代基 这一类可在较低 pH 下接受质子并在中性和较高 pH下放出质子,如聚丙烯酸(PAA)或聚甲基丙烯酸(PMAA )弱有机碱聚合物如聚件乙烯基 吡啶)在较高pH下接受质子,在较低pH下放质子,如聚[甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲氨基)乙 酯](PDMAEMA),侧基带有取代氨基,因而在中性或酸性条件下可获得质子[34]药物载体在酸性或碱性条件下, 聚合物中 pH 敏感基团会水解断裂或极性发生变化, 使 得聚合物纳米粒子破裂,同时负载其中的药物会被释放出来[5-7],释放过程中没有药物和载体 之间没有化学键的变化Armes 等[8]制备了聚[2-(二甲基胺基)甲基丙烯酸乙酯]-聚[2-(二乙基胺基)甲基丙烯酸乙 酯](DMAEMA-DEAEMA) ,DMAEMA-聚[2-(N-吗啉)甲 基丙烯 酸乙酯](DMAEMA-MEMA) [9 ], PEO-b-DMAEMA [10]和 PEO-DMAEMA-DEAEMA [11]等具有三级胺的两亲性嵌段共聚物由于 含有三 级胺,这些共聚 物在形 成胶束 时表 现出明显的 pH 依赖性。

它们的转 相 pH 值由 于嵌段 憎水性和所含胺基的pKb不同而略有差别,但是都在6-7的范围内一个典型的由聚阳离子电解质和聚阴离子电解质组成的 pH 敏感两性离子嵌段双亲性聚 合物例子是,Tam等QI通过原子转移自由基聚合法(ATRP)获得了具有pH响应的 PMAA-b-PDEAEMA 嵌段共聚物 PDEAEMA 是一种弱碱, 具有疏水性, 在酸性介质中质子 化形成亲水性基团-N+H(CZHS);而PMAA是一种弱酸,在碱性介质中产生亲水性-COO -,使 聚合物变得可溶 氢核磁共振和动态光散射研究证明, Ph=12 时, 聚合物形成以 PDEAEMA 为核、PMAA为花冠的胶束结构;而pH=3时,则形成以PMAA为核PEDEAEMA为花冠的 胶束结构说明PMAA-b-PDEAEMA 共聚物在不同的pH介质中可以形成可逆胶束结构1.2 有能 在 酸性条 件 下水解的 连 接段 的聚 合物酸敏感连接段是指在碱性条件下稳定, 在弱酸性条件下能够较快水解的分子或基团, 包 括顺乌头酰胺、 腙键、 原甲酸酯、 缩醛和亚胺键等 聚合物的亲水段和疏水段或者聚合物和 药物间用这些酸敏感段连接, 就可以制备成对酸敏感的聚合物。

在酸性水溶液中连接段水解 断裂, 破坏了聚合物的结构, 药物也就释放出来 在药物输送系统中, 将抗癌药物与聚合物 直接通过酸性敏感的化学键相连, 得到的高分子抗癌药物到达肿瘤组织后, 受到酸性刺激后 小分子药物会释放出来, 从而达到缓释的作用[13,14]Frechet 等[15]将疏水性三甲氧基苯基通过环状缩醛结构连接到聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段 共聚物的侧基上或含聚乙二醇(PEO)的嵌段型树枝状分子外围,得到了酸敏感两亲性共聚物 并制备了一类新型酸敏感高分子胶束, 并考察了该类胶束用于阿霉素的控制释放行为原酸酯是一类在碱性或中性环境中较稳定, 在酸性条件下易发生水解的有机官能团, 作 为酸裂解型连接基团被用于制备 pH 敏感的脂类化合物 黄潇楠等[16]通过 ATRP 方法合成了 一类酸敏感两亲性嵌段共聚物,其中,亲水段为PEO,疏水段为含原酸酯侧基的聚甲基丙烯 酸酯衍生物 疏水段长度可通过改变投料比进行调控 由这类共聚物形成的胶束状聚集体在 中性水溶液中比较稳定, 但在弱酸条件下随原酸酯侧基的水解, 产生亲水性羟基, 使聚集体 疏水核的亲水性增加, 导致聚集体膨胀或解散 该类胶束状聚集体可用作酸敏感型疏水药物 载体, 在肿瘤治疗或细胞内给药方面发挥作用。

李红霞等"]以羧甲基壳聚糖为原料,在其2-NH2上引入pH敏感的亚胺键,合成两亲性 的羧甲基壳聚糖希夫碱衍生物(N-辛基-N '-亚胺基-O-羧甲基壳聚糖衍生物)这种pH敏感 高分子材料形成的胶束在血液的中性条件下稳定, 而在酸性较强的内含体中发生水解, 胶束 被破坏, 释放出药物, 达到提高治疗药物胞内浓度的目的, 从而实现肿瘤治疗的有效性和安 全性2. pH 敏 感 双亲 性聚 合物的 合 成方法2.1 可控 /活性自由基聚合为实现自由基聚合和活性离子聚合的优势互补 ,可控/活性自由基聚合(如 ATRP 或 RAFT) 已应用于合成环境敏感高聚物,用这样的技术合成的高聚物具有较窄的相对分子质量分布且 聚合过程中活性基本保持不变活性自由基聚合的几种最重要、最有效的方法包括引发转移 终止剂法、氮氧自由基控制的稳定自由基方式聚合S(FRP)、原子转移自由基聚合(ATRP)以及 可逆加成-裂解链转移聚合(RAFT)其中ATRP方法速度快,反应温度适中,适用单体范围广, 甚至可以在少量氧存在下进行,分子设计能力强是现有其他活性聚合方法无法比拟的Jing Fung Tan 等”]用原子转移自由基法(ATRP )合成了 PMMA-Based 多星聚合物P4-12, 合成的pH敏感双亲性多星聚合物可以增强载体粒子的pH响应,同时聚合物的两亲性赋予了 它自 组 装的 特 性 。

Schilli等[19]用可逆加成断裂链转移聚合法(RAFT )合成了聚(N-异丙基丙烯酰胺)-嵌 段-聚(丙烯酸)共聚物(PNIPAAm-b-PAA ),该聚合物在pH4.5时形成大的聚结,但是在 pH5-7时形成胶束这种pH敏感胶束可以应用于肿瘤,炎性组织或者内含体腔室的给药系统可逆断裂链转移聚合法(RAFT)比ATRP聚合法发现的晚,但发展非常迅速,是一种不含 金属离子的新型活性可控自由基聚合RAFT适用的单体多,凡是能用于自由基聚合的单体 都能进行RAFT聚合,但是由于自由基之间容易发生中止反应,且链增长速度比链引发快, 导致共聚物分子量分布较宽2.2开环聚合(ROP)合成法开环聚合是环状化合物单体经过开环加成转变为线型聚合物的反应, 也是合成两亲性聚 合物的一种优异的方法,PEG是生物相容性好,FDA认证的生物材料,因此在合成生物材料 方面应用较广,尤其是在制备两亲性聚合物方面 PEG 的端羟基可以引发很多环状单体开环 聚合(如:己内酯、 丙交酯、 环状碳酸酯等)2.3自由基法与ROP联用合成法自由基法和ROP的联用可以合成各种结构新颖的聚合物,主要是由于使用于这种合成方 法的单体, 更为广泛。

因此, 合成新颖的引发剂是聚合物分子设计的关键 目前, 已合成出 两臂引发剂、 三臂的引发剂及多臂的引发剂Jian HZ等㈤]用开环聚合法(ROP )和可逆加成断裂链转移聚合法(RAFT )合成了星形 聚(£ -己内酯)-b -聚(2-(二甲氨基)乙酯(HPs-Star-PCL-b-PDMAEMA)星形聚(£-己内 酯)(HPs-Star-PCL)在超支化聚酯为引发剂和锡-2-乙基己酸为催化剂作用下,由&己内酯(CL ) 本体聚合而成利用 HPs-Star-PCL 和 4- 氰基 戊酸 二硫代苯甲酸 的酯 化 反应,制备 HPs-star-PCL-RAFT 通过2-(二甲氨基)乙基甲基丙烯酸(DMAEMA)的RAFT聚甲基化 反应合成星形两亲性嵌段共聚物 HPs-Star-PCL-b-PDMAEMA 制备的两亲性嵌段共聚物有温 度和 pH 双敏感性 质3. pH 敏 感双亲 性聚合物药 物 和 基因 输送 中的应用病理组织( 例如发炎, 感染, 肿瘤组织)与正常组织的 pH 明显不同 感染, 原发肿瘤 及转移瘤的部位的 pH 都低于正常组织文献[21]报道,发生炎症 60 h 后,发炎组织的局部 pH 从原来正常情况下的7.4降低到6.5。

大多数实体瘤的pH值(<6.5)都低于周围正常组织(pH 7.5 ) 细胞中的细胞质, 核内 体, 溶酶体, 内 质网, 高尔基体, 线粒体及细胞核都保持各自 独特的 pH 值, pH 值的范围从 4.5(溶酶体)到 8.0(线粒体)给出这些 pH 梯度后, pKa 在 5.0〜8.0之间的具有药理活性的化合物的理化性质将会发生很大改变pH-敏感给药系统可以 利用生物体的这一性质来达到缓控释和靶向给药的目的 表 1-1 中列举了人体不同器官和细 胞区室的 pH 值表1-1所示,人体不同器官和细胞区室的pH值Tissue/cellular compartmentpHBlood7.35-7.45Stomach1.0-3.0Duodenum4.8-8.2Colon7.0-7.5Early endosome6.0-6.5Late endosome5.0-6.0Lysosome4.5-5.0Golgi6.4Tumor,extracellular7.2-6.5pH-敏感型制剂已有很多类型,本文主要介绍pH-敏感双亲性聚合物纳米粒,聚合物-药 物共轭体系, 脂质体, 胶束及高分子囊泡3.1pH 敏 感 两亲性 聚 合物纳 米 载体利用 pH 敏感两亲性聚合物纳米载体传递药物和基因,在具有特定 pH 的组织、细胞或者 细胞亚结构中释放药物或基因,达到定点治疗或者提高基因药物的转染率的目的。

纳米粒子 具有两亲性的核壳结构,药物被包裹在疏水的核部,亲水的外壳具有良好的水溶性,有利于 载体在体液环境中进行输送和释放Xu-Li Wang等[22]用原位功能化可聚合的pH敏感双亲性表面活性剂的N ( 1-氨乙基)-[N -(油酸-半胱氨酰-氯苯吡醇胺-1-氨乙基)丙酰胺](EHCO)和siRNA自组装制备纳米粒EHCO 具有 pH 敏感两亲性,在内含体-溶酶体的 pH(5.0-6.0 )下,能够诱导内含体-溶酶体 膜被破坏,并促进 siRNA 在纳米粒子内化后从内含体-溶酶体中逃逸 EHCO 在内含体-溶酶 体 pH 值的范围内具有较高的溶血活性,证明了其具有较高的 siRNA 递送效率 EHCO 两个 聚合的硫酯之间形成二硫键,它和 siRNA 通过电荷作用力形成稳定的纳米粒子,它表面具有 的一些可质子化的氨基在较低的 pH 下使 EHCO 具有双亲性,从而破坏细胞亚器膜结构,促 进药物的释放此外,pH-敏感型的聚合物构成的纳米载体已经应用于抗癌药物的给药系统3.2pH 敏感两亲性聚合物 -药物共轭系统利用肿瘤组织的。

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