第八章杂环类药物的分析杂环杂环 化合物：指环环状有机化合物的碳环环中夹杂夹杂 有非碳元素原子（如O、S、N等）的化合物该类药该类药 物种类类繁多，本章选择选择 性介绍绍，吡啶类啶类 、喹喹啉类类、托烷类烷类 、吩噻嗪类噻嗪类及苯并二氮杂杂卓类类第一节吡啶类药物的分析吡啶（pyridine）一、典型药物结构及物理性质均含有氮杂原子不饱和六元环异烟肼（isoniazid）无色结晶，或白色结晶性粉末；遇光变质易溶于水，微溶乙醇，难容乙醚熔点170-173硝苯地平(Nifedipine)色澄结晶粉末；遇光不稳定易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇，不溶于水熔点157-161异烟腙（ftivazide）二、化学性质1.吡啶环的特性吡啶环啶环 或位被羧羧基衍生物取代，可发发生开环环反应应，用于吡啶类药啶类药物的鉴别鉴别 2.弱碱性吡啶环啶环 上的氮原子为为弱碱性氮原子，其pKb8.8，非水碱量法含量测测定或沉淀反应鉴别应鉴别3.还原性：异烟肼分子结构中，吡啶环的位上被酰肼取代，酰肼基具有较强的还原性，可被不同的氧化剂氧化也可与某些羰基试剂发生缩合反应（一）吡啶环的开环反应适用于吡啶啶、未取代，以及、位被羧羧基衍生物取代的尼可刹米和异烟肼肼。
1戊烯二醛反应（Knig反应）三、鉴别试验尼可刹米ChP（2005）【鉴别鉴别 】取本品1滴，加水50ml，摇摇匀，分取 2 ml，加溴化氰试氰试 液 2ml与2.5%苯胺溶液3ml，摇摇匀，溶液渐显渐显 黄色溴化氰与芳伯胺作用于吡啶环，使环上氮原子由3价转变成5价，吡啶环发生水解生成戊烯二醛，在与芳伯胺缩合，生成有色的戊烯二醛衍生物异烟肼：先将其氧化为异烟酸2二硝基氯苯反应Ch.P中烟酸的鉴别直接采用该法；异烟肼及尼克刹米须先将烟肼氧化为羧基或酰胺水解为羧基后才能鉴别（二）酰肼基的反应 （异烟肼的鉴别）1.还原反应）异烟肼肼ChP【鉴别鉴别 】取异烟肼约肼约 10mg，置试试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试银试 液1m1，即发发生气泡与黑色浑浑浊浊，并在试试管壁上生成银镜银镜 2.缩合反应异烟肼肼ChP【鉴别鉴别 】取本品约约0.1g，加水5ml溶解后，加10香草醛醛的乙醇溶液1m1，摇摇匀，微热热，放冷，即析出黄色结结晶，滤过滤过 ，用稀乙醇重结结晶，在105干燥后，测测定熔点，其熔点为为228231，熔融时时同时时分解三）.沉淀反应（1）与氯氯化汞的反应应本品具有吡啶环的结构，与重金属盐或苦味酸作用生成绿色配位化合物沉淀。
（2）与铜盐铜盐 的反应应尼可刹米ChP【鉴别鉴别 】取本品2滴，加水1ml，摇摇匀，加硫酸铜试铜试 液 2 滴与硫氰氰酸胺试试液 3 滴，即生成草绿绿色配位化合物沉淀四）分解产物的反应尼可刹米ChP尼可刹米是烟酰酰胺的N位双乙基取代物与氢氢氧化钠钠加热热有二乙胺逸出能使湿润润的红红色石蕊试纸变蓝试纸变蓝 色鉴别鉴别 】 取本品 10 滴，加氢氢氧化钠试钠试 液3ml，加热热，即发发生二乙胺的臭气，能使湿润润的红红色石蕊试纸试纸变蓝变蓝 色五）紫外吸收光谱特征丙硫异烟胺ChP【鉴别鉴别 】取本品，加乙醇制成每1 ml中含 20g 的溶液，照分光光度法（附录录A）测测定，在 291 nm 的波长长处处有最大吸收，吸收度约为约为 0.78六）IR硝苯地平ChP【鉴别鉴别 】本品的红红外吸收图谱应图谱应 与对对照的图谱图谱 一致七）二氢吡啶的解离反应二氢吡啶类药物的丙酮或甲醛溶液与碱作用，二氢吡啶环1,4-位氢均可发生解离，发生颜色变化Ch.P用于硝苯地平的鉴别,溶液显橙红色三、有关杂质检查杂质杂质 来源原料引入、降解产产生（一）异烟肼中游离肼的检查1.薄层层色谱谱法（TLC）（1）ChP杂质对杂质对 照品法取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液，作为为供试试品溶液。
另取硫酸肼肼加水制成每1ml中含0.20mg（相当于游离肼肼50g的溶液，作为对为对 照溶液吸取供试试品溶液10l与对对照溶液2l分别别点于同一硅胶薄层层板（用羧羧甲基纤维纤维 素钠钠溶液制备备）上，以异丙醇丙酮酮（32）为为展开剂剂，展开后，晾干，喷喷以乙醇制对对二甲氨基苯甲醛试醛试 液，15min后检视检视 ，在供试试品主斑点前方与硫酸肼肼斑点相应应的位置上，不得显显黄色斑点2）BP游离肼肼杂质对杂质对 照品法有关物质质高低浓浓度对对比法2.比浊浊法JP检查检查 方法灵敏度法反应应原理游离肼+水杨醛水杨醛腙优优点：不用对对照品，价廉、简单简单 易行缺点：准确度差（二）尼可刹米中有关物质的检查ChPTLC高低浓浓度对对比法配制两种不同浓浓度的对对照溶液 第二节 喹啉类药物 喹啉类药物含有吡啶与苯稠和而成的喹啉杂环环上杂原子的反应性能与吡啶相同代表药物硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星 一 基本结构与化学性质 （一）典型药物的结构硫酸奎宁硫酸奎尼丁 HCl H2O HCl H2O盐酸环丙沙星二、化学性质:1.碱性：喹啉环芳环氮碱性较弱，不能与硫酸成盐，脂环氮碱性较强，可与酸成盐2.旋光性：硫酸奎宁为左旋体，硫酸奎尼丁为右旋体，盐酸环丙沙星无旋光性。
3.荧光特性硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光三.鉴别反应(一)绿奎宁反应反应机制：奎宁和奎尼丁为6-位含氧喹啉，经氯水（或溴水）氧化氯化，再以氨水处理缩合，生成绿色的二醌基亚胺的铵盐二)光谱特征1.紫外吸收光谱特征（Ch.P盐酸环丙沙星的鉴别）2.荧光光谱特征（硫酸奎宁及奎尼丁的鉴别）3.红外吸收光谱特征（硫酸奎宁及盐酸环丙沙星的鉴别）(三)无机酸盐利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁中硫酸根，在酸性条件下与氯化钡反应生成白色的沉淀四.有关物质检查(一)硫酸奎宁中有关物质检查有关物质主要是生产过程中产生的中间体及副产物通过检查酸度、三氯甲烷-乙醇中不溶物质和其他金鸡纳碱等加以控制1.酸度本项检查通过测定pH控制酸性物质2.三氯甲烷-乙醇中不溶物质本项检查控制药物制备过程中引入的醇不溶性杂质和无机盐3.其他金鸡纳碱的检查主要控制硫酸奎宁中的其他生物碱，采用HPLC和TLC中的主成分自身对照法或对照品对照法Ch.PTLC法BPHPLC法第三节托烷类药物托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱现仅以典型药物硫酸阿托品和氢溴酸东莨菪碱为例进行讨论一 基本结构与化学性质（一）典型药物的结构（二）主要化学性质1.水解性 阿托品和东莨菪碱分子结构中，具有酯的结构，易水解。
以阿托品为例，水解生成莨菪醇（I）和莨菪酸（II）2.碱性 阿托品和东莨菪碱的分子结构中，五元脂环上含有叔胺氮原子，因此，具有较强的碱性，易与酸成盐如阿托品的pKb1为4.35. 3.旋光性 氢溴酸东莨菪碱分子结构中含有不对称碳原子，呈左旋体比旋度为-240至-270，而阿托品结构中虽然也含有不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋体，无旋光性利用此性质可区别阿托品与东莨菪碱二 鉴别试验（一）托烷生物碱一般鉴别试验 本类药物为酯类生物碱，水解后生成的莨菪酸，经发烟硝酸加热处理，转变为三硝基衍生物，再与氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾作用，则转成有色的醌型产物，开始呈深紫色以阿托品为例，其反应式为：鉴别方法：取供试品约10mg,加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇2一3滴湿润，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色 （二）氧化反应 本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味三）沉淀反应 本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀如阿托品与氯化汞醇试液反应，则生成黄色沉淀，而东莨菪碱与氯化汞醇试液反应，则生成白色复盐沉淀。
（四）硫酸盐与溴化物反应 硫酸阿托品的水溶液，加氯化钡试液，即生成白色沉淀，沉淀在盐酸或硝酸中均不溶解；加醋酸铅试液，也生成白色沉淀，但沉淀在醋酸胺或氢氧化钠试液中溶解 氢溴酸东莨菪碱的水溶液，加硝酸银试液，即生成淡黄色凝乳沉淀，沉淀能在氨试液中微溶，但在硝酸中几乎不溶；滴加氯试液，溴即游离，加氯仿振摇，氯仿层显黄色或红棕色三 有关物质检查四（一）氢溴酸东莨菪中有关物质检查 氢溴酸东莨菪碱是从茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪等中提取得到的莨菪碱的氢溴酸盐我国是从茄科植物白曼陀罗的干燥品（洋金花）中提取东莨菪碱，然后制成氢溴酸盐 根据其制备工艺，本品在生产和贮藏过程中可能引人的特殊杂质，通过酸度、其他生物碱和易氧化物检查进行控制 1.酸度 东莨菪碱碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐，通过其5%水溶液的pH值为4.0-5.5，来控制本品中的酸性杂质 检查方法：取本品0.l0g，加水2m1溶解后，分成两等份：一份中加氨试液2一3滴，不得发生浑浊；另一份中加氢氧化钾试液数滴，只许发生瞬即消失的类白色浑浊 2.易氧化物主要是检查本品在生产过程中可能引入的杂质阿扑东茛菪碱及其它含有不饱和双键的有机物质，可使高锰酸钾溶液褪色。
检查方法：取本品0.15g，加水5m1溶解后，在15一20加高锰酸钾滴定液（0.02mo1/L)0.05ml，l0min内红色不得完全消失3.其他生物碱检查 本品的水溶液加入氨试液不得发生混浊当有其他生物碱，如阿扑阿托品、颠茄碱存在时，则产生混浊； 本品水溶液加入氢氧化钾试液，则有东莨菪碱析出显浑浊，瞬间消失因东莨菪碱在碱性条件下水解，生成异东莨菪碱醇和莨菪酸，前者在水中易溶；后者生成碱式盐在水中也能溶解，故可使瞬即发生的浑浊消失 （二）硫酸阿托品中有关物质检查本品为消旋体，无旋光性，利用旋光度测定法可对莨菪碱杂质进行检查第四节吩噻嗪类药物的分析基本结构硫氮杂蒽母核一、结构与性质（一）结构分析1.硫氮杂蒽母核（1）含S、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭具有紫外吸收光谱特征（2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有还原性，易氧化呈色（3）结构上的差异主要表现在母核2位上 取代基和10位上R取代基的不同通常为H、Cl、CF3、COCH3、SCH3等R基团为2-3个碳链的二甲或二乙氨基；或含氮杂环，如哌嗪，吡啶衍生物奋奋乃静癸氟奋奋乃静盐盐酸氟奋奋乃静盐盐酸三氟拉嗪嗪盐盐酸二氧丙嗪嗪（二）性质1.紫外与红红外吸收光谱谱本类药类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环环的系统统所产产生，一般具有三个峰值值。
205nm、254nm、300nm最强峰多在254nm2位上的取代基（R）不同，会引起吸收峰发发生位移其结结构中-2价的硫，易氧化，氧化产产物砜砜及亚砜亚砜 有四个吸收峰吩噻嗪类药噻嗪类药 物随取代基R和R的不同，产产生不同的红红外吸收光谱谱2 易被氧化呈色3 硫氮杂蒽环上二价硫原子易氧化，遇不同氧化剂，硫酸，硝酸，三氯化铁，过氧化氢等，母核易被氧化成亚砜和砜随取代基不同，有不同的颜色 3 易与金属离子络合呈色未被氧化的硫可与金属钯形成配合物，氧化产物无此反应可进行含量测定，有专属性，可消除氧化产物的干扰二、鉴别试验（一）UV和IR奋奋乃静ChP鉴别鉴别 取本品，加无水乙醇制成每1ml 中含 7g 的溶液，照分光光度法（附录录A）测测定，在258nm的波长长处处有最大吸收，吸收度约为约为 0.653）本品的红红外吸收图谱应图谱应 与对对照的图谱图谱 （光谱谱集243图图）一致（二）显色反应1.氧化剂氧化显色（反应过程及产物复杂）氧化剂剂硫酸、硝酸、过过氧化氢氢盐盐酸氟奋奋乃静ChP鉴别鉴别 取本品 5mg，加硫酸5ml溶解，即显显淡红红色，温热热后变变成红红褐色吩噻嗪类药噻嗪类药 物分子结结构中的二价硫可与金属钯钯离子形成红红色配合物。
而其氧化产产物砜砜和亚砜则亚砜则 无此反应应，专专属性强2.与钯离子络合显色癸氟奋奋乃静ChP鉴别鉴别 （2）取本品约约5mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1%氯氯化钯钯溶液3ml，即有沉淀生成，并显红显红 色，再加过过量的氯氯化钯钯溶液，颜。