ICH Q3CICH Q3C分享与交流ICH Q3C（（R6）） 杂质：残留溶剂的指导原则培训师：XR.Kong 参考资料参考资料•ICH Q3C（（R6））–2016年年10月发布月发布•ChP 2015 Part4 0861–2015年年12月实施月实施 DEFINEDDEFINED残留溶剂定义与分类残留溶剂定义与分类ICH Q3C（（R6）对残留溶剂的定义、研究目的以及分类）对残留溶剂的定义、研究目的以及分类 残留溶剂的定义残留溶剂的定义• •定义：在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用或产生的有机挥发性定义：在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用或产生的有机挥发性定义：在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用或产生的有机挥发性定义：在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用或产生的有机挥发性化合物–这些溶剂在实际生产技术中不能完全除去选择适当的溶剂合成原料药可提高收率或决定药物的这些溶剂在实际生产技术中不能完全除去选择适当的溶剂合成原料药可提高收率或决定药物的性质，如晶型、纯度和溶解度因此，溶剂有时可能是合成工艺的关键因素性质，如晶型、纯度和溶解度因此，溶剂有时可能是合成工艺的关键因素。
• •控制目的：由于残留溶剂没有治疗益处，故应尽可能除去所有残留溶剂，以符控制目的：由于残留溶剂没有治疗益处，故应尽可能除去所有残留溶剂，以符控制目的：由于残留溶剂没有治疗益处，故应尽可能除去所有残留溶剂，以符控制目的：由于残留溶剂没有治疗益处，故应尽可能除去所有残留溶剂，以符合制剂质量标准、生产质量管理规范（合制剂质量标准、生产质量管理规范（合制剂质量标准、生产质量管理规范（合制剂质量标准、生产质量管理规范（GMPGMP）或其他质量要求或其他质量要求或其他质量要求或其他质量要求 残留溶剂分类残留溶剂分类•ICH Q3C（（R6）中，将溶剂分为三类：）中，将溶剂分为三类：– –ⅠⅠⅠⅠ类：应避免的溶剂类：应避免的溶剂类：应避免的溶剂类：应避免的溶剂•已知的人体致癌物，强疑似人体致癌物，以及环境危害物已知的人体致癌物，强疑似人体致癌物，以及环境危害物– –ⅡⅡⅡⅡ类：应限制的溶剂类：应限制的溶剂类：应限制的溶剂类：应限制的溶剂•非遗传毒性动物致癌物质，或可能导致其他不可逆毒性如神经毒性或致畸性的溶剂可能有非遗传毒性动物致癌物质，或可能导致其他不可逆毒性如神经毒性或致畸性的溶剂可能有其他严重但可逆的毒性的溶剂。
其他严重但可逆的毒性的溶剂– –ⅢⅢⅢⅢ类：低潜在毒性的溶剂类：低潜在毒性的溶剂类：低潜在毒性的溶剂类：低潜在毒性的溶剂•对人体低潜在毒性的溶剂，无须制定基于健康的暴露限度对人体低潜在毒性的溶剂，无须制定基于健康的暴露限度3类溶剂的类溶剂的PDE为每天为每天50mg或或50mg以上以上 LIMITSLIMITS残留溶剂的限度残留溶剂的限度ICH Q3C（（R6）与《）与《中国药典中国药典》》（（2015年）的对比年）的对比 ⅠⅠ类溶剂限度类溶剂限度ICH Q3C（（R6）与）与ChP 2015 四部四部 0861 中的中的ⅠⅠ类溶剂，种类与限度均一致类溶剂，种类与限度均一致注意：注意：1,1,1-三氯乙烷：限度高，但是属于三氯乙烷：限度高，但是属于ⅠⅠ类溶剂 ⅡⅡ类溶剂限度类溶剂限度•关注点关注点– –1 1、异丙基苯（、异丙基苯（、异丙基苯（、异丙基苯（5000ppm 5000ppm → → 70 ppm70 ppm，，，，ⅢⅢⅢⅢ类类类类 → → ⅡⅡⅡⅡ类）类）类）类）– –2 2、甲基异丁基酮、甲基异丁基酮、甲基异丁基酮、甲基异丁基酮（（（（5000ppm 5000ppm → → 4500 ppm4500 ppm，，，，ⅢⅢⅢⅢ类类类类 → → ⅡⅡⅡⅡ类）类）类）类） ⅢⅢ类溶剂限度类溶剂限度•限度限度– –ⅢⅢⅢⅢ类溶剂的限度均为类溶剂的限度均为类溶剂的限度均为类溶剂的限度均为5000ppm5000ppm（（（（0.5%0.5%））））•关注点关注点– –1 1、三乙胺（新增）、三乙胺（新增）、三乙胺（新增）、三乙胺（新增）•之前参考欧洲药品质量管理与医疗保健局（之前参考欧洲药品质量管理与医疗保健局（EDQM），规定为），规定为320ppm（（0.032%））– –2 2、异丙基苯（、异丙基苯（、异丙基苯（、异丙基苯（ⅢⅢⅢⅢ类类类类 → → ⅡⅡⅡⅡ类）类）类）类）– –3 3、甲基异丁基酮（、甲基异丁基酮（、甲基异丁基酮（、甲基异丁基酮（ⅢⅢⅢⅢ类类类类 → → ⅡⅡⅡⅡ类）类）类）类） CALCULATEDCALCULATEDDETECTEDDETECTED残留溶剂限度计算与检测残留溶剂限度计算与检测ICH Q3C（（R6）提供计算方法）提供计算方法采用气相色谱法或干燥失重测定法进行检测采用气相色谱法或干燥失重测定法进行检测 残留溶剂限度计算残留溶剂限度计算•残留溶剂限度是如何计算的？残留溶剂限度是如何计算的？•认为这些限度适用于所有原料药、辅料和制剂。
认为这些限度适用于所有原料药、辅料和制剂•因此，若日摄入总量未知或未定，可采用这种方法因此，若日摄入总量未知或未定，可采用这种方法•若处方中的所有辅料及原料药都符合限度，则这些组分可按任意比例使用若处方中的所有辅料及原料药都符合限度，则这些组分可按任意比例使用•只要日摄入总量不超过只要日摄入总量不超过 10g10g，就无须进一步计算就无须进一步计算PDE（（Permitted Daily Exposure））每日允许暴露量每日允许暴露量每日允许暴露量每日允许暴露量指药物中残留溶剂每日可接受的最大摄入量eg.eg.乙腈的限度计算：乙腈的限度计算： 残留溶剂限度计算残留溶剂限度计算•原料药残留溶剂量能否超过限度？原料药残留溶剂量能否超过限度？–若制剂的给药剂量超过若制剂的给药剂量超过 10g/day–若原料、辅料中残留溶剂量超过限度若原料、辅料中残留溶剂量超过限度•将制剂各成分所含的残留溶剂累加，每天的溶剂总量应低于将制剂各成分所含的残留溶剂累加，每天的溶剂总量应低于PDE给定的值给定的值组分组分在处方中的量在处方中的量乙腈的含量乙腈的含量日暴露量日暴露量原料药原料药0.3g800ppm0.24mg辅料辅料10.9g400ppm0.36mg辅料辅料23.8g800ppm3.04mg制剂制剂5.0g728ppm3.64mg超限（超限（410ppm410ppm））超限（超限（410ppm410ppm））超限（超限（410ppm410ppm））合格（低于合格（低于4.1mg/day4.1mg/day）） 残留溶剂的检测方法残留溶剂的检测方法• •气相色谱法（气相色谱法（气相色谱法（气相色谱法（GCGC））））–GC为推荐使用的方法为推荐使用的方法–参见《中国药典》2015年版 四部 通则0861 残留溶剂测定法• •干燥失重测定法干燥失重测定法干燥失重测定法干燥失重测定法–当仅存在当仅存在ⅢⅢ类溶剂时，可以采用该法类溶剂时，可以采用该法 残留溶剂报告残留溶剂报告•仅可能存在仅可能存在ⅢⅢ类溶剂类溶剂——干燥失重小于干燥失重小于0.5%。
•仅可能存在仅可能存在ⅡⅡ类溶剂类溶剂——全部低于限度全部低于限度•仅可能存在仅可能存在ⅡⅡ类溶剂和类溶剂和ⅢⅢ类溶剂类溶剂——残留的残留的ⅡⅡ类溶剂低于限度，残留的类溶剂低于限度，残留的ⅢⅢ类溶类溶剂低于剂低于0.5%•如果可能存在如果可能存在ⅠⅠ类溶剂，应进行鉴定并定量类溶剂，应进行鉴定并定量•如果如果ⅡⅡ类溶剂高于限度或类溶剂高于限度或ⅢⅢ类溶剂高于类溶剂高于0.5%——应对其进行鉴定和定量应对其进行鉴定和定量可能存在”系指用于工艺最后一步，以及用于较前几步生产工艺、用经验证的工艺不能一致地除尽的溶剂 THANK YOUTHANK YOU谢 谢 。