· 药物制备 ·间苯三酚注射液的研制彭文达 李健和黎银波 彭六保间苯三酚( phloroglucinol) 是国外新近开发并应用于临床的新型亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药, 其能直 接作用于胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌与其他平滑肌解痉 药相比, 间苯三酚不具有抗胆碱作用, 在解除平滑肌解痉挛的 同时, 不会产生一系列抗胆碱样副作用, 也不会引起低血压、 心率加快、 心率失常等症状, 对心血管功能没有影响主要用 于消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛, 急性痉 挛性尿道、 膀胱、 肾绞痛, 妇科痉挛性疼痛的治疗[ 1- 4] 我国于 2001 年批准进口法国 Lafon 大药厂的间苯三酚注射液 ( 商品 名斯帕丰) , 其注射液规格为 4 ml∶ 40 mg,用法用量为: 肌肉或 静脉注射:每次 40~80 mg, 每日 40~120 mg; 静脉滴注: 每日剂 量可达 200 mg, 于 5%或 10%葡萄糖注射液中滴注 鉴于间苯 三酚原料药可供, 临床应用范围广泛, 疗效肯定,无毒副作用, 故我们立项研制开发间苯三酚注射液, 以满足临床应用需要 现将其研究结果报告如下。
本品为无色或几乎无色的澄明液体 鉴别①取本品 4 ml, 加三氯化铁试液数滴, 溶液即显紫色②3.2取本品 4 ml, 加甲醛 0.1 ml 和 40%氢氧化钠溶液 0.1 ml, 溶液即显红色③在含量测定项下记录的色谱图中, 供试品峰的 保留时间应与对照品峰的保留时间一致④取本品 4 ml, 加 硝酸 2～ 3 滴, 加硝酸银试液 2 滴, 即生成白色凝乳状沉淀⑤ 取本品, 用铂丝蘸取少许, 在无色火焰上燃烧, 火焰即显鲜黄 色3.3检查3.3.1 pH 值: 应为 3.8～ 5.0 ( 中国 药 典 2005 年 版 二 部 附 录Ⅵ H) 3.3.2 三甲基间苯三酚: 取本品作为供试品溶液; 另取三甲基 间苯三酚对照品适量, 用乙腈 溶 解 并 定 量 稀 释 制 成 每 1 ml 中含 10 μ g 的溶液, 作为对照品溶液 照高效液相色谱法( 中 国药典 2005 年版二部附录 V D) 测定, 用十八烷基硅烷键合 硅 胶 为 填 充 剂; 以 乙 腈 - 水( 50 ∶ 50) 为 流 动 相; 检 测 波 长 为230 nm, 柱温 40℃。
精密量取供试品溶液与对照品溶液各 20 μ l, 注入液相色谱仪, 记录色谱图, 按外标法以峰面积计算, 每 1 ml 中含三甲基间苯三酚应为 0.009～ 0.011 mg 3.3.3 氯化钠: 精密量取本品 5 ml, 加水 50 ml, 稀硝酸 5 ml, 照电位滴定法( 中国药典 2005 年版二部附录Ⅶ A) , 用银- 玻 璃电极, 用硝酸银滴定液( 0.1 mol/L) 滴定每 1 ml 的硝酸银 滴定液( 0.1 mol/L) 相当于 5.844 mg 的 NaCl本品每 1 ml 中 含氯化钠( NaCl) 应为 6.5～ 7.5 mg 3.3.4 有 关 物 质: 取 本 品, 加 流 动 相 稀 释 制 成 每 1 ml 中 含 1 mg 的溶液, 作为供试品溶液; 量取适量, 加流动相稀释制成 每 1 ml 中含 5 μ g 的溶液, 作为对照溶液; 按处方配比, 取适 量的辅料加流动相溶解稀释制成不加主药间苯三酚的辅料溶液 照高效液相色谱法( 中国药典 2005 年版二部附录 V D) 测 定, 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂; 以乙腈- 水( 9∶ 91) 为 流动相; 检测波长为 230 nm。
理论板数按间苯三酚峰计算应 不低于 3000取对照溶液 20 μ l 注入液相色谱仪, 调节检测 灵敏度, 使主成分色谱峰的峰高为满量程的 10%～ 25%, 再准 确量取上述三种溶液各 20 μ l, 分别注入液相色谱仪, 记录色1仪器与试药日本岛津 LC—10A 高效液相色 谱 仪; SPD—10A 紫 外 检测器上海雷磁 pHS- 3C 型精密酸度计; 间苯三酚原料药( 南京恒生制药厂, 批号: 31Z0E3F) , 三甲基 间 苯 三 酚( 上 海 嘉 辰 化 工 有 限 公 司, 批 号: 20050408) , 氯 化 钠( 南 京 勤 奋 制 药 厂, 批 号: 20050611) , 间苯三酚对照品( 用间苯三酚原料药经二次精 制而得, 含量: 99.99%) , 乙腈色谱纯, 其他试剂均为分析纯处方与工艺22.1 处方: 间苯三 酚 10.0 g, 三 甲 基 间 苯 三 酚 0.01 g, 氯 化 钠 7.0 g,1 mol/L 盐 酸 或 氢 氧 化 钠 溶 液 适 量 调 节 药 液 pH 值 至 4.5,注射用水加至 1000 ml 2.2 工艺: 称取 间 苯 三 酚 10.0 g、 三甲 基 间 苯 三 酚 0.01 g 和 氯化钠 7.0g,加入约 500 ml 60~80℃注射用水中, 不断搅拌使溶后,用 1 mol/l 盐 酸 或 氢 氧 化 钠 溶 液 适 量 调 节 药 液 pH 至4.5, 然后按配制总量加入 0.05%药用炭即 0.5 g, 加热煮沸 15 min 后, 趁热抽滤脱炭, 补加注射用水至 1000 ml, 搅匀, 测定 药液 pH 值和主药含量, 合格后, 精 滤, 灌 封 于 4 ml 安 瓿 中 , 115 ℃热压灭菌 30 min, 检查澄明度, 印字, 包装即得。
3质量控制本品为间苯三酚的灭菌水溶 液 ,含 间 苯 三 酚( C6H6O3·2H2O) 应为标示量的 95.0%～ 105.0%本品中加氯化钠调节等 渗谱图至主成分峰保留时间的 2 倍;供试品溶液的色谱图中如显杂质峰, 量取除辅料峰外各杂质峰面积之和, 不得大于对照 溶液主成分峰峰面积的 2 倍( 1.0%) 3.3.5 热原: 取本品, 依法检查( 中国药典 2005 年版二部附录 X D) , 剂量按家兔体重每 1 kg 缓缓注射 1.0 ml, 应符合规定性状3.1作者单位: 410016 长沙, 湖南省马王堆医院药剂科( 彭文达) ; 中 南大学湘雅二医院药剂科( 李健和、 黎银波、 彭六保)· 316 ·中国药物与临床 2007 年 4 月第 7 卷第 4 期 Chinese Remedies 光照( 4500± 500) lx 条件下 5、10 d 间苯三酚注射液的性 状、pH 值、 三甲基间苯三酚、 氯化钠及主药含量无明显变化, 有关物质与 0 d 比较略有增加, 但不明显, 表明光对本品有一 定影响, 故贮存时宜避光保存这些进一步证明本处方及工 艺基本合理、 可行。
4.2 恒 温 加 速 试 验: 取 模 拟 上 市 包 装 批 号 为 20050912、 20050914、20050916 的间苯三酚注射液三批, 放 入 温 度( 40± 2) ℃、 相对湿度( 75± 5) %的生化培养箱中, 分别于 0、1、2、3、6 个月定期取样, 然后进行质量检测, 并 与 0 月 的 数 据 进 行 比 较分析结果本品经加速试验 6 个月后, 通过检查试验前后 其性状、pH 值、 有关物质、 三甲基间苯三酚、 氯化钠及主药含 量等, 1、2、3、6 个月的各项检测指标与 0 月比较均基本上无 变化, 加速 6 个月无菌和热原检查仍合 格, 表 明 本 品 在 本 加 速试验条件下放置 6 个月较为稳定表 1回收率试验结果 4.3长 期 留 样 试 验 :取 模 拟 上 市 包 装 批 号 为 20050912、加入量mg测得量mg回收率%平均回收率%RSD%序号20050914、20050916 的间苯三酚注射 液 三 批 ,在 温 度( 25±2) ℃、 相对 湿 度( 60± 10) % 的 条 件 下 放 置 12 个 月, 分 别 于 0、 3、6、9、12 个月定期取样, 然后进行质量检测, 并与 0 月的数 据进行比较分析。
12 个月后仍须继续考察, 检测结果与 0 月 比较, 以便确定药品的有效期结果本品经长期试验 12 个月 后, 通过检查试验前后其性状、pH 值、 有关物质、 三甲基间苯 三酚、氯化钠及主药含量等, 3、6、9、12 个月的各项检测指标 与 0 月 比 较 均 基 本 上 无 变 化, 12 个 月 无 菌 和 热 原 检 查 仍 合 格, 表明本品在本长期试验条件下放置 12 个月较为稳定12345678941.540.440.750.251.450.560.961.260.341.440.640.849.951.650.460.761.660.499.8100.5100.299.4100.499.899.7100.6100.2100.10.415安全性试验进行间苯三酚注射液 血 管 刺 激 性 、 肌肉 刺 激 性 、 溶血 性样品含量测定: 精密量取本品 5 ml, 置 100 ml 量瓶中,及全身过敏性试验, 以评价本品用药的安全性在血管刺激性试验中, 主要观察家兔分别连续注射本品及生理盐水后的 变化, 结果肉眼观察, 所有注射部位的血管均无充血、 周围组 织无水肿; 病理切片检查, 结果与生理盐水组比较, 未发现本 品对家兔耳缘静脉有明显的刺激作用。
在溶血试验中, 本品3.4.6加磷酸溶液( 0.2~100) 稀释至刻度, 摇匀, 作为供试品溶液; 另取在 105 ℃干燥至恒重的间苯三酚对照品 19.4 mg,精密称定, 置 50 ml 量瓶中, 加磷酸溶液( 0.2~100) 溶 解 并 稀 释 至 刻 度, 摇匀, 作为对照品溶液精密量取供试品溶液与对照品溶· 317 ·中国药物与临床 2007 年 4 月第 7 卷第 4 期 Chinese Remedies 结果两组所有动物均未见过敏反应, 而 5%鸡蛋清阳性对 照组动物均出现过敏反应叶萍, 李兆申, 邹多武, 等. 间苯三酚注射液治疗痉挛性腹痛的临床观察.第二军医大学学报, 2002, 23(4):390.郑伊俐. 斯帕丰治疗急性痉挛性腹痛症的临床疗效观察.中华 医学杂志, 2004, 28( 4) : 261- 262.汪艳红, 韩炜珍.间苯三酚在产妇自然分娩中的临床应用.中国 医院药学杂志, 2004, 24( 2) : 96- 97.郝焰, 翟桂荣, 段爱红. 间苯三酚复合剂在产程中应用的研究.中华妇产科杂志, 2004, 39( 9) : 606- 608.Mainguet P. A new antispasmodic drug in the treatment of biliary and intestinal diseases: a clinical test. Acta Gastroenterol Belg,1969, 32(10):771- 777. ( 收稿日期: 2006- 10- 16)123讨论6三甲基间苯三酚在处方中起药效协同作用[ 5] , 氯化钠起 等渗调节作用。
本品处方工艺合理可行, 质量可控, 产品质量稳定, 安全 性良好根据中国药典 2005 年版二部附录对注射剂的要求, 对该药品的性状、pH 值、 有关物质 、 无菌 、 热原 、 三甲 基 间 苯 三酚、 氯化钠及主药含量等各项指标进 行 研 究, 建 立 本 品 的 质量控制标准45改良碘甘油的制备及质量控制张志伟董根山碘甘油[ 1] 是临床口腔科常用的一种外用制剂, 有缓和的 消毒防腐作用, 用于口腔黏膜感染、 牙龈炎、 牙 周 炎 、 冠周 炎 及牙周洁治后龈袋的消毒碘甘油具有一定的黏度, 主要是 依靠溶剂甘油附着于口腔黏膜上、 牙龈 等 的 周 围, 。