学习资料收集于网络，仅供参考白介素 IL-6 在疾病讨论方面的讨论概述白介素 IL-6 属于多效细胞因子， 最初被指定为 B 细胞分化因子、 干扰素 β2、肝细胞刺激因子、 细胞毒性 T 细胞分化因子和 B 细胞刺激因子 -2，促进 T 细胞群体扩增和活化以及 B 细胞分化，调剂急性期反应，可以影响血管疾病、脂质代谢、胰岛素抗击、线粒体活动、神经内分泌系统和神经心理行为的激素样属性；此外， IL-6 促进破骨细胞和血管生成的分化、角化细胞和肾小球膜细胞的增殖、 以及骨髓瘤和浆细胞瘤细胞的生长； IL-6 几乎可以由全部的基质细胞和免疫系统细胞产生； IL-6 表达的主要激活因子是 IL-1b 和肿瘤坏死因子， 当然， IL-6 的合成仍有其他途径促进，如 Toll 样受体、前列腺素、脂肪因子、应激反应和其他细胞因子；IL-6 的产生可通过微小 RNA（例如 let-7a）、RNA 结合蛋白（例如 Lin28B 和 Arid5a ）、RNA 酶（例如 regnase-1）和昼夜节律掌握因子如 “时钟基因 Per1”等进行调剂； 人血清中 IL-6的正常生理浓度相对较低（ 1-5pg/ml ），在疾病环境中会快速上升，在极端情形下，例如脑膜炎球菌性败血性休克，可达到 ug/ml 级别；因此， IL-6 在感染、自身免疫或癌症的情形下会快速诱导，大量表达， IL-6 含量增加能更好地猜测疾病； IL-6 仍可以掌握各种稳态功能，包括葡萄糖代谢、下丘脑 -垂体 -肾上腺（ HPA）轴，影响心情、疲惫、抑郁、以及造血；白介素 IL-6 在传染性炎症的早期阶段，由受到 Toll 样受体刺激的单核细胞和巨噬细胞产生；在非感染性炎症，如烧伤或外伤性损耗中，也可以由受到 Toll 样受体刺激的细胞产生；这种急性 IL-6 表达通过刺激各种细胞群体在宿主防备中起着核心作用； IL-6 剧烈诱导广谱的急性期蛋白，如 C-反应蛋白（ CRP）、血清淀粉样蛋白 A （SAA ）、纤维蛋白原、铁调素、触珠蛋白和抗胰凝乳蛋白酶，而削减白蛋白、细胞色素 P450、纤连蛋白和转铁蛋白；学习资料白介素 IL-6 掌握 B 细胞和体液免疫（见下图） ； IL-6 可掌握 B 细胞和浆细胞的生存、种群扩增和成熟；例如，通过 STAT3 调剂转录因子 Blimp-1 与抗体分泌相关，并且与产生大量免疫球蛋白的长期血浆细胞相关； IL-6 仍掌握 T 细胞中 IL-21 的表达， IL-6 和 IL-21 的STAT3 活化增强 Bcl-6 的表达和 TFH 细胞的产生； Blimp-1 和 Bcl-6 的活性相互抵消，这种相互关系影响淋巴细胞分化和淋巴细胞功能；通过定义的 Toll 样受体对 B 细胞的先天活化也掌握 B 细胞产生 IL-6 ，IL-6 与 IL-1b 组合供应了产生 IL-10 分泌调剂性 B 细胞的必要承诺信号；白介素 IL-6 在代谢和癌症中的作用； IL-6 效应具有高度的依靠性：很多组织（包括肝、骨骼肌、白脂肪组织（ WAT）、棕色脂肪组织（ BAT ）、中枢神经系统（ CNS ））以及胰腺；相比之下， IL-6 在癌症进展过程中好像是有害的， 由于它促进组织如肝脏和结肠中的肿瘤发 生；因此，治疗性阻断 IL-6 可能代表双重剑，取决于详细的恶性肿瘤；白介素 IL-6 在多种癌细胞中过量表达； IL-6 和 STAT3 信号传导不仅对于肝脏中的癌症进展是重要的， 而且在其它组织如肺、乳腺、 肠上皮和造血室中也是必需的，这说明癌癌细 胞的更广泛依靠 IL-6 信号传导；总之，癌细胞中的 IL-6 信号传导具有促进肿瘤生长、进展和复发的庞大潜力；白介素 IL-6 是肥胖和糖尿病讨论中最突出的炎症细胞因子之一； IL-6通常用作肥胖相关的“ metainflammation ”的标志物，由于其血清浓度与脂肪量增加呈正相关；白介素 IL-6 缺乏导致对病毒、寄生虫和细菌感染的先天和适应性免疫受损；实际上， 对 IL-6 具有抑制性自身抗体的儿童产生复发性葡萄球菌蜂窝织炎和皮下脓肿；类似地，在编码转录因子 STAT3（ Job 综合征）的基因中的常染色体突变的患者显示受损的 IL-6 活性，并且对皮肤， 肺和肠道的复发性感染敏锐， 并且通常由革兰氏阴性细菌引起的肺炎过早死亡或丝状真菌评估细胞因子在病原体掌握中的重要性的另一种方法是这些微生物是否已经演化为模拟或破坏该免疫途径； 例如， 人巨细胞病毒可以拮抗 IL6 的表达， 而人疱疹病毒表达与其对应物共享 . 60％氨基酸相像性的 IL-6 的病毒形式并且可以阻挡嗜中性粒细胞的募集； 这种病毒形式的 IL-6 具有反常的信号通过异源二聚体 IL-6 受体的单链和在与人类疱疹病毒相关的病症例如 B 细胞淋巴瘤，原发性渗液淋巴瘤和多中心城堡氏病中的信号，它促进细胞增殖并预防凋亡；病毒性 IL-6 仍通过抑制 I 型干扰素来抑制抗病毒免疫，这答应 HHV8逃防止疫检测；此外，很多疾病的动物模型也揭示了 IL-6 在疾病进展中的病理作用，并且通过基因敲除或施用抗 IL-6 或抗 IL-6R 抗体的 IL-6 阻断可以抑制预防性或治疗性疾病进展； 例如，IL-6 阻断策略明显地限制了 IL-6 转基因小鼠类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、 C 肽诱导的肌炎等疾病；白介素 IL-6 在神经炎症中具有重要作用，如中枢神经系统疾病（ CNS）感染或损耗或很多中枢神经系统疾病， CNS 中的 IL-6 表达上调； IL-6 在病毒性脑膜炎、脑炎小鼠模型和急性病毒感染患者的 CSF 中表达； IL-6 在小鼠试验性脑疟疾（ ECM ）中上调；此外， IL-6 在具有 CNS 参加的系统性狼疮综合征（ SLE）患者的 CSF 或在人类免疫缺陷病毒患者晚期阶段的 CSF 中高度表达； IL-6 在脑损耗的几种动物模型中被上调；源自： Interleukin-6, a Major Cytokine in the Central Nervous System白介素 IL-6 在 CNS 疾病中的作用（如上图） ；IL-6 与很多脑疾病有关；在多发性硬化症（ MS）中， IL-6 通过上调血管内皮细胞上的 VCAM-1 影响 T 细胞功能，诱导其增殖和浸润到 CNS 中；在 TGF- β 存在下， 它也诱导 T 细胞分化成 Th17 细胞， Th17 细胞分泌 IL-17 ，刺激正反馈环中星形胶质细胞中的 IL-6 产生；此外， T 细胞直接接触会诱导星形胶质细胞中 IL-6 、活性氧（ ROS）和一氧化氮（ NO ）的产生，这有助于损耗髓鞘和神经元，导致上升性麻痹，全面进展 MS ；在阿尔茨海默病中，通过淀粉样蛋白前体蛋白（ APP）的切割产生的淀粉样蛋白 -β 肽（ A β）诱导微胶质细胞增生，星形胶质细胞增生，并且在神经元中上调 APP 和高磷酸化 tau 的两种类型的细胞中引发 IL-6 的产生； A β 积聚在形成老年斑的细胞外空间中并诱导神经元死亡； 然而， IL-6 可以起到爱护作用， 将小胶质细胞分化成能够降解 A β的吞噬巨噬细胞； 与亨廷顿病相关的突变型亨廷顿蛋白 （ mHtt ）是一种 CAG 扩增， 转化为细胞内多聚谷氨酰胺内含物，由于不同途径对细胞有毒性：由于 NMDA 受体结合而增加细胞内 Ca2 + ，增加 ROS 产生的线粒体功能障碍， 以及由于 mHtt / HAP1 复合物引起的轴突运输破坏；上升的细胞内 Ca2 +激活胱天蛋白酶和钙蛋白酶，其将 mHtt 切割成有毒的N-末端片段，其在正反馈回路中引发凋亡；此外，钙蛋白酶引起自噬抑制，导致另一个正反馈回路中的高水平的 mHtt ；此外，表达 mHtt 的小胶质细胞也有助于神经元细胞变性；由于突变，有毒或特发性形式，由于多巴胺能（ DA ）神经元中的路易体形式的不溶性 α -突触核蛋白集合（ aα -syn）的反常细胞内积存，帕金森病（ PD）被认为是突触核蛋白病；其发 病机制尚不清晰，但像 HD 一样，神经元死亡被认为是由于 ROS 产生的线粒体功能障碍，Ca2 +的细胞内增加，氧化应激和不能降解 α -syn 的泛素蛋白酶体系（ UPS）的转变，其触发小胶质细胞产生 ROS；一起产生神经变性和 PD 症状； MPTP 通过胶质细胞代谢成 MPP +，并主要通过干扰线粒体代谢，产生 PD 症状并能够在动物中建模有毒的 PD 来杀死 DA 神经元；在这两种疾病中， IL-6 可防止 Ca2 +和 ROS 兴奋性毒性降低神经元死亡；白介素 IL-6 在大脑对损耗的反应中起主要作用；在早期反应中，嗜中性粒细胞由于 P 和 E-挑选蛋白的上调而引起的涉及一种滚动、 激活和迁移的过程， 随后 ICAM 和 VCAM 的上调而外渗到神经实质；嗜中性粒细胞是 sIL-6R 的丰富来源，损耗的常驻细胞产生 IL-6 、TNF- α、 IL- 1β和趋化因子，增强白细胞迁移； TNF- α和 IL- 1β通过金属蛋白酶（ MMP ）和TGF- β导致嗜中性粒细胞脱颗粒和组织破坏，而 IL-6 抑制 TNF- α和嗜中性粒细胞的形成；此外， 它在负反馈环中诱导嗜中性粒细胞的凋亡； 在这种反应的后期， IL-6 调剂了天生和适应性免疫应答之间的转变，不仅抑制嗜中性粒细胞，而且招募单核细胞和 T 细胞用于晚期炎症反应；此外，它诱导组织改造和复原所需的星形胶质细胞增生和血管生成；另一方面，IL-6 例如与体温上升有关，对患者的结局至关重要；假如放松管制，慢性 IL-6 可能引起严峻的脑损耗；白介素 IL-6 也与一些精神疾病有关；在重度抑郁症中 IL-6 明显上升；一些讨论指出， 与对比组相比，具有创伤后应激障碍（ PTSD ）的战役退伍军人中，脑脊液中的 IL-6 水平上升，血浆中 IL-6 水平上升， IL-6 和/或 sIL-6R 水平在 PTSD 患者血浆中，而不是 sgp130 在对比组中明显上升， PTSD 患者并发症发生率高于 PTSD 患者或对比组； IL-6 也与精神分裂症（ SZ）有关，在小鼠模型中单次注射 IL-6 会导致精神分裂症样行为反常， 但不能在 IL-6 KO 小鼠中产生；最终， IL-6 被发觉在自闭症患者的小脑中含量增加；由于 IL-6 在各种疾病中的病理作用， IL-6 的阻断将构成这些疾病的新型治疗策略；因此，开发了人源化抗人 IL-6R 单克隆抗体 Tocilizumab （化学名：托伐珠单抗，通用名：欧盟以外的 Actemra 或 EU 内的 Ro-Actemra ），通过移植小鼠抗人的互补打算区人 IgG1 上的 IL-6R 抗体；所得到的 Tocilizumab 单抗通过抑制 IL-6 与跨膜和可溶性 IL-6 受体的结合，阻断 IL-6 介导的信号转导； Tocilizumab 的临床试验证明其对类风湿性关节炎、全身性青少年特发性关节炎、和 Castleman 氏病具有突出疗效；作为单一疗法或与改善疾病的抗风湿药物相结合， Tocilizumab 显著抑制疾病活动和放射学检测关节畸形的进展，从而提高了日常功能活动；此外，最近的试点讨论结果说明， Tocilizumab 单抗可能对其他疾病有广泛的应用；这些疾病包括系统性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、 系统性硬化症、 多发性肌炎， 巨细胞性动脉炎的血管炎综合征、 Taka。