NIR制药行业应用杨辉华清华大学中药现代化研究中心8/19/2024 西药•成分：原料药、辅料•有效成分明确、成分数量较少有效成分明确、成分数量较少•作用机理较明确•剂型较少•生产工艺较简单•常量分析常量分析 西药制药工艺•合成•混合•压片•包衣•干燥•… 中药传统中药传统中药•剂型种类多： 丸、散、膏、丹…•成分太复杂成分太复杂： 每一味中药成百上千种成分，复方，大复方 但主要、指标成分较少•药理不明晰： 有效成分、作用机理多不明确•来源差异大： 中药材有动、植、矿、金等来源； 植物药具多，但又有根茎叶花果实种子等不同药用部位； 不同产地（地块）、不同年限、不同采收季节药材品质不同•工艺较落后：传统的煎煮、浓缩 •控制手段少：温度、压力、液位、流量、密度、时间、pH•生产规范差：目前以手工操作为主，自动化程度低，人为因素影响较大•质量标准低：含量检测项很少；没有规定上下限•微量分析微量分析、甚至痕量分析现代中药现代中药•创制新剂型： 颗粒剂、注射剂、纳米、脂质体、缓控释等•成分简化： 去除无效成分，保留有效成分•药理明晰•减少药材、原料差异 通过提取物入药•采用先进工艺：先进的提取、精制、浓缩、干燥等工艺•实时质量分析与智能控制： 实时分析中药质量的变化，根据质量实施控制•规范生产：实行全自动化操作，减少人为因素，实施企业信息化改造，建立信息化企业•提高质量标准：增设含量检测项；规定上下限 中药制药工艺•炮制•提取（多种提取方式）•浓缩•精制（醇沉、水沉、柱层析）•混合、造粒•压片、包衣•干燥（多种干燥方式）•制剂•… 天然产物加工通常都有提取、纯化工艺。
•银杏提取物•罗汉果提取物（罗汉果苷） 可乐•桅子提取物•黄芩提取物•黄芪提取物•… 药用保健品如药酒•中国劲酒：2006年产值12亿元 关键生产工艺：中药提取、精制、浓缩等 理念：”按制药的标准来做保健品”•同仁堂：国公酒 关键生产工艺：中药提取 制药行业监管•中国SFDA： State Food and Drug Administration •美国FDA: Food and Drug Administration•USP: United States Pharmacopoeia•EP: European Pharmacopoeia•EMEA: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products•TGA: Australian Therapeutic Goods Administration 药品质量控制系统工程•GAP/GACP•GLP•GMP•GSPNIR光谱检测技术 GMP vs. cGMPSFDA: GMP(药品生产质量管理规范) FDA: cGMP (current Good Manufacture Practices )，动态药品生产质量管理规范，它要求在产品生产和物流的全过程都必须验证。
药品生产质量控制认证中药生产过程质量控制趋势: 将分析技术、过程分析技术（PAT）引入中药生产过程质量控制，逐步达到cGMP的要求中药生产过程质量控制现状: 沿用传统过程控制方法，基于过程参数（温度、压力、流量、时间）进行控制 NIR online detection and Intelligent Control for TCM manufacturing中药指纹图谱近红外光谱关联建模：智能智能计算算法智能控制自动控制控制方法：智能智能控制算法基于过程参数(温度、压力、流量、时间)的控制基于中药内在质量(成分含量、相似度、纯度)效益最优的控制质控模式：拟人智能智能的控制智智能能的的三三重重含含义义基于中药内在质量、效益最优的控制现代中药生产过程(GMP)执行器NIR光谱仪传感器工控机PLC生产过程控制自动控制自动控制智能控制智能控制 中药指纹图谱质量控制方法•中药生产全面质量控制：原料、半成品、成品•对中药生产工艺进行监控指纹图谱质量控制已获得国际广泛认可：美国FDA、英国草药典、印度草药典、德国药用植物学会,…中药指纹图谱 中药的整体特征模糊控制多指标成分定量 中药的个别成分定量精确控制 NIR技术在制药领域中的应用近红外光谱仪与工厂DCS（集中控制系统）、APC（先进控制系统）进行无缝集成，配合化学计量学软件，特别适合于制药行业质量分析和过程控制•西药生产的合成、分离纯化、发酵、混合、造粒和包衣等工艺过程以及包装线的半成品质量监测•中药的提取、浓缩、干燥、混合、柱层析等工艺过程。
•合成、发酵过程：合成、发酵过程： 可用于化学合成、生物发酵的过程监测、终点判断 •混合过程：混合过程： 一般通过漫反射方式采集光谱，实时检测固体粉末的混合均匀度，保证每一批混合物都符合均匀度要求，同时可对药物成分进行含量测定与传统方法相比，能够更加全面和及时地反映混合均匀度变化，实现对混合均匀度的、精准控制传统人工分析方法操作复杂，需要较长的检测时间和较高的检测费用，不能实时反映混合过程中的变化趋势 •造粒和包衣过程：造粒和包衣过程： 实时检测水分、溶剂含量、颗粒度、包衣厚度等指标 •中药（天然产物）提取过程：中药（天然产物）提取过程： 实时检测中药（天然产物）提取过程中有效成分的溶出趋势，实现对中药复杂化学成分群的实时、、无损的检测，判断提取过程终点可适用于中药的水煎煮提取、有机溶剂回流提取、有机溶剂渗漉提取 •浓缩浓缩/减压浓缩过程减压浓缩过程： 实时检测水分（溶剂）及目标成分含量、相对密度等，控制浓缩过程终点 •干燥过程：干燥过程： 实时检测水分含量，对干燥过程进行反馈控制 •柱层析过程：柱层析过程： 实时监测流出液的成分及其含量变化情况，准确判断并控制流出液收集的起点和终点，保证质量、提高得率。
•分离纯化： 不仅中药，西药因为合成产品的得率问题，也往往需要进一步分离纯化，经常用到柱层析 •包装线半成品的质量监测包装线半成品的质量监测： 例如片剂的铝塑包装，如果一片有问题（如破损、不完整、表面有污点、有裂缝等），则整板都报废或返工，因此，在半成品在包装线上需进行检测 另外，对于液体产品，灌封包装线也应当有近红外监测目前，酒厂都有应用，小针剂、口服液等都需应用 •成品的快速检测成品的快速检测： 可实现所有个体的检测（如鉴别、表面完整度、均匀度、光洁度、水份检查等），较通常的事后抽样检查，可提高成品的合格率 西药西药NIR的应用举例的应用举例•原料鉴定•生产过程分析与控制•产品分析 中药的NIR应用举例•中药柱层析•中药提取•中药药粉混合 定性分析•原、辅料鉴别•包装材料鉴别•中药材产地、真伪、品质鉴别•… 目标：1）柱层析生产过程全自动控制：溶剂混配，上样，洗脱，柱再生2）质量分析：监测柱层析过程流出液的成分含量、品质3）智能控制：收集品质合格的流出液，效益最大化原料罐溶剂罐层析柱NIR 柱层析过程自动控制、智能控制基于工控机（上位机）和PLC（下位机）的柱层析生产过程自动控制系统。
•输入：流量计，液位计，阀门位置，NIR光谱仪质量分析数据•输出：泵的启停、阀的开关•控制量：需要收集的流出液的质量 中药提取过程近红外质量分析中药提取过程近红外质量分析与智能控制系统与智能控制系统•吉林敖东 中药药粉混合均匀性近红外检测系统•近红外光谱仪通过电池供电•近红外光谱仪通过无线方式传送数据•适合于初混、制粒后终混•实时监测混合均匀度 中药生产过程质量分析与智能控制系统一个系统一个系统•中药生产过程质量分析与智能控制系统 二个结合二个结合•将中药HPLC指纹图谱多指标成分定量与近红外光谱检测结合•质量分析与智能控制结合三个关键三个关键•NIR/HPLC关联模型•自动控制•智能控制四个效果四个效果•消除废品，保证品质•提高得率，节省资源•降低能耗，节约能源•减少污染，保护环境 NIR光谱仪应用中的技术问题取样方式取样方式：、侧线等取样方式检测方法检测方法：透射、透反射、漫反射等检测部件检测部件：各式光纤探头、流通池预处理预处理： 过滤、脱气、恒温、稳流、抓样等防爆防爆： NIR检测仪及配套设备采用防爆技术系统集成与优化系统集成与优化： (1) 与中药的质量控制要求接轨； (2) 与自控系统集成； (3) 基于质量控制方式的生产过程优化。
NIR主要厂商在制药行业的应用分析•Bruker：流动检测车（中检所）； 微生物发酵，…•Thermo Fisher：天士力、正大青春宝；•Brimrose： 承德颈复康药业； 美国，较多的西药混合均匀度检测装置•FOSS： 谢谢！ 。